抗原提示

マクロファージやB細胞、樹状細胞がMHC分子と抗原をT細胞へ受け渡すところです。

マクロファージやB細胞表面にあるMHC分子(人のMHC=HLA)には3つのサブタイプがありますが、 抗原提示に関与しているのはクラスⅠとクラスⅡの二つでした。

クラスⅠはほとんどすべての細胞に発現していますが、 クラスⅡは限られた細胞にしか発現していません。

なお、マクロファージ の場合は、INF-α,β,γ、TNF-αらによりクラスⅠの発現が、INF-γによりクラスⅡの発現が上昇し、IL-10によりクラス Ⅱ発現が抑制される。

IL-10はTh1,Th2サイトカインを抑制INF-γはTh2への分化を抑制(Th1とTh2のバランスの調整)。

B細胞の場合は、IL-4によってクラスⅡ発現が上昇し、INF-γにより抑制される。

MHCクラスⅠ分子はキラーT細胞のCD8抗原により認識されるのだが、ヘルパーT細胞からの誘導なくしては活性化しない。

各細胞内の不要なタンパク質がプロテアソームによりペプチド→アミノ酸まで分解されて、再び新しいタンパク質の生合成に利用される サイクルとは別に、一部のペプチド(細胞構成タンパク質由来ペプチド) はアミノ酸まで分解されずにTAPトランスポーターと呼ばれる運搬分子によって小胞体に運び込まれる。

小胞体内で作られているMHCクラスⅠ分子は、小胞体にて先のペプチドを結合し、細胞表面まで運び、外部に向かって提示する。 (これは、細胞内に存在するタンパク質をコードする遺伝子の塩基配列を知るのにも有用である。)

このMHCクラスⅠ+ペプチドを認識する細胞としては、キラーT細胞(CD8+)が最も適しています。

キラーT細胞はMHCクラスⅠ分子によって提示されるペプチド断片が自己であれば攻撃しませんが、非自己であれば細胞ごと破壊します。

一方、MHCクラスⅡ分子はマクロファージや樹状細胞などの特定の細胞にのみ発現していて、ヘルパーT細胞(CD4+)に 対する抗原提示に関与している。

MHCクラスⅡ分子を持つ細胞達は、一般にエンドサイトーシスにより抗原を自細胞の中に取り込み、エンドソームと呼ばれる膜に囲まれた 小胞の中でリソソーム酵素によってペプチドまで分解するが、ここで生成したペプチドがTAPトランスポーターを介して小胞体へ移動すると、 これらの貪食細胞が破壊されてしまい、感染が拡大することになる。

そこで、クラスⅡによる抗原提示はTAPトランスポーターによる輸送系には入らず、細胞外から取り込んだタンパク質由来のペプチドを含む リソソームとMHCクラスⅡ分子を運ぶ輸送小胞とが融合し、インバリアント鎖が外れることによって両者は結合→細胞表面まで運ばれる。

細胞表面まで運ばれた、 MHCクラスⅡ分子はヘルパーT細胞のCD4抗原によって、MHC分子と一緒に渡される抗原はT細胞表面にあるTCRに よって認識される。つまり、CD4-MHCクラスⅡ、外部抗原-TCRの関係で認識される。

外部抗原-TCRにおける抗原は 多種多様なため、TCR内の遺伝子はそのつど再構築される。

T細胞による抗原の認識にはもうひとつシグナルが必要で、それを共刺激シグナルと呼ぶ。

抗原提示細胞上のB7(CD80、86)分子とT細胞上にあるCD28分子ICAM-1とLFA-1CD40とCD40LVCAM-1とVLA-4などの抗原非特異的接着分子 が互いに認識しあうことで、抗原を提示できる(ハロー86にはニーハオ28で答える)。

まとめると、抗原を提示するときにT細胞と抗原提示細胞の間でやり取りされるシグナルは、

<抗原提示細胞上><T細胞上>
MHCクラスⅡCD4
外部抗原TCR及びCD3
B7(CD80、86)などCD28など
抗原提示のメカニズム

と言った具合。この3つのうちどれが欠けてもアナジー(不応答)を起こす。

マクロファージ、樹状細胞らによる抗原提示が済むと、非受容体型PTKのLck活性化に引き続いて、同じく非受容体型PTKのZAP70が活性化します。

ZAP70はTCRをリン酸化すると共に、ドッキングタンパク質のLATを介して、SH2ドメインを持つGrb2とPLCγを活性化します。

PLCγは自身のSH2で結合する以外にもPI3Kの下流でも活性化され、PIP2をIP3(イノシトール3リン酸)とDAG(ジアシルグリセロール)に分解することで、

IP3は小胞体よりCa2+を遊離しカルシニューリンを活性化させ、カルシニューリンはNF-AT(nuclear factor of activated T cells)を脱リン酸化して活性化し、核内へ 移行して、がん原遺伝子であるc-fos、c-junを活性化し、これらをもとにタンパク質(Fos、Jun)が合成される。

がんタンパク質JunとFosはロイソンジッパーにより複合体(AP-1)を形成する。

活性化されたAP-1(activating protein-1:JunとFosの複合体)は、サイトカイン遺伝子のプロモーターに結合してIL-2などの転写を促進する。

また、AP-1は、Aキナーゼに応答するcAMP応答配列(CRE)に結合する転写制御因子CREB(cAMP responsive element bind-ing protein)と結合して転写を促進するが、 リン酸化されたCREBは、CREBの転写共役因子であるCBP(CREB-binding protein)を獲得し、さらに転写を促進する。

CREBの応答配列CREはAP-1結合部位の上流に位置している。

DAGはPKC(プロテインキナーゼC)を活性化して、PKCがRasやRaf-1を活性化することで、 MAPKカスケードを進行させ、AP-1のリン酸化及び、NF-κBとIκB(inhibitor-κB)を解離させてNF-κBを遊離させる。 NF-κBは核内に入りサイトカインを誘導する。

さらに、CREBはBcl-2の活性化によって、NF-κBはc-IAP1、Bcl-XLなどの遺伝子発現によりアポトーシスを抑制し、生存を促進する。

Grb2はSOS→Ras→Raf-1と進んでMAPKカスケードを進行させる。

これにより、マクロファージがさらに活性化するのは言うまでもないが、それ以外に、B細胞上のIg(イムノグロブリンのクラススイッチが起こることが非常に重要である。

B細胞の分化を起こすためには、T細胞によるシグナル(IL-2)が必要である。

抗体産生細胞に分化した
Th2細胞はIL-4、IL-13を出して抗体(免疫グロブリン=Ig)産生を誘導、 肥満細胞の分化を促進、IL-5を出して好酸球、好塩基球の分化を促進、IL-6を出して血小板の分化を促進し、

Th1細胞はIL-2、IFN-γを産生するとともに細胞性免疫を活性化する。IL-6はキラーT細胞を活性化するが、 Th1細胞が産生するなんらかのサイトカインもキラーT細胞を活性化する。
アレルギー疾患を考えるにはここも重要である。IgEへのクラススイッチの起こりやすさやTh2への傾きやすさなどの非MHC遺伝子によって、Th1よりTh2が優位になることでアレルギーが発現しやすい体質となるというのがひとつ。

また、T細胞に抗原提示する際、MHCが問題となることは先に述べたとおりであるが、 人のMHC(HLA)には個体差(多型)があり、MHC型によって結合できるペプチド配列に偏りが生じる。ダニや花粉といった一部のアレルゲンに対してのみ免疫応答しやすいといった、アレルゲンとHLA型の相関のせいでアレルギーが発現しやすいというのもひとつである。



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