Toll様受容体(Toll-like receptor:TLR)

Toll様受容体は、主として微生物感染を感知して、Th1を誘導するシステムで、NK細胞らと共に自然免疫に関わっている。

TLRファミリーは、人ではTLR1~TLR13まで13種類あり、1回膜貫通部分を持つ受容体です。

IL-1RやTNFRと相同性が高く、お互いにクロストークしながらNF-κBの活性化に関与している。TLRsとIL-1β受容体の細胞質領域は、Toll/IL-1receptor(TIR)ドメインと呼ばれている。

RIP-1に結合しているTRAF6はCYLDとNEMOにて複合体を作っているが、IKKによるNEMOのリン酸化が起こるとCYLDが外れて、TRAF6の自己ユビキチン化が起こる。

TRAF6(tumor necrosis factor receptor associated factor)はTRAFファミリーの中で唯一、Ubc13/Uev1A(ユビキチンE2=ユビキチン結合酵素/ユビキチンE3=ユビキチンリガーゼ)活性を持ち、自身をポリユビキチン化すると、 TAB2(TAK1-binding protein 2)と呼ばれるアダプター分子を介して、TAK1を活性化する。 TAK1はIKKsをリン酸化することで、NF-κBを活性化する。

また、TLRからのシグナルは、MyD88(Myeloid differentiation primary response gene 88)またはTIRAP(TIR domain-containing adaptor protein)/Mal(MyD88 adaptor-like) と呼ばれるアダプター分子を介してIRAK(IL-1 receptor-associated kinase)-TRAF-6へ伝達され、NIKが活性化、IKKsをリン酸化してNF-κBが活性化される。

こうしたシグナル伝達はいろいろなアダプター分子が複雑に関与しているため、どの経路が正しいとは一概には言えない。

受容体 分類 リガンド
TLR1 脂質 リポタンパク
TLR2 リポタンパク
TLR3 核酸 2本鎖RNA
TLR4 脂質 リポタンパク
TLR5 タンパク質 フラジェリン
TLR6 脂質 リポタンパク
TLR7 核酸 抗ウィルス薬、1本鎖RNA
TLR8
TLR9 CpG DNA
TLR10(人のみ) 脂質 リポタンパク
TLR11(マウスのみ) タンパク質 プロフィリン
TLR12(マウスのみ) 不明 不明
TLR13(マウスのみ) 不明 不明

アトピー性皮膚炎で重要な、皮膚に発現するTLRは以下の表のようなものです。

部位 細胞 TLR
表皮 ケラチノサイト TLR1,2,4,5
ランゲルハンス細胞 TLR2,4,9
真皮 樹状細胞 TLR1,2,4,5,6,8
マスト細胞 TLR1,2,3,4,6,7,9
血管内皮細胞 TLR2,4

TLRのリガンドで重要なものはグラム陰性菌のLPS(リポポリサッカライド)に代表されるリポ多糖、リポタンパクなどの脂質である。これらの脂質は表にあるように、 主にTLR4、TLR2により認識される。

運動性細菌の鞭毛構成タンパクであるフラジェリンはTLR5に、細菌やウィルスに高率に認められるCpG DNA(非メチル化CpGモチーフを含むDNA)はTLR9に、 また、RNAウィルスの場合、2本鎖DNAはTLR3に、1本鎖DNAはTLR7、TLR8により認識される。

CpG DNAは,細菌のDNAに一般的に見られるもので、哺乳類DNAはCpGモチーフが極めて少なく,ほとんどがメチル化されており免疫賦活活性を有しない。 マウスのみに発現しているTLR11はPI(4,5)P2から誘導されるプロフィリンをリガンドとする。

脂質・タンパク成分は細胞表面で認識されるが、核酸成分はエンドソーム内で認識される。すなわち、TLR2、TLR4、TLR5は細胞表面に発現されているが、 TLR3、TLR7、TLR8、TLR9はエンドソーム内に発現している。

これらのリガンドの中で、CpG DNA、RNAは微生物だけでなく宿主にも少なからず存在するので、TLR7~9に対して作用しうる。

核酸成分TLRリガンドはIFN-α、IFN-βの双方を産生誘導でき、MHCの分子の発現の増強や、樹状細胞の成熟を誘導することでTh1を活性化する。

これによりTh1誘導性のサイトカインの産生が高まり、Th1優位となる。

TLR7、TLR9によるIFN産生誘導の主役はPDC(Plasmactoid dendritic cell:形質細胞様樹状細胞)という樹状細胞のサブセットである。PDCはTLR7、TLR9を 選択的に発現していて、IFN-αを産生するという。

また、線維芽細胞もTLR2/3/4/9、特にTLR3とTLR4を強く発現していて、MyD88を介して数々の転写因子を活性化して最終的にRANTES産生を 亢進させる。

TLR4シグナル伝達

なお、TLR4のシグナル伝達経路には一番上の図にもあるように、MyD88を介さない経路も存在していて、この経路はアダプター分子TRIF(TIR domain-containing adaptor inducing interferon-beta)/ TICAM-I(TIR domain-containing adaptor molecule-1)とTRAM(TRIF-related adaptor molecule)を介して遅延するシグナルの活性化と 転写因子interferon regulatory factor3(IRF3) の活性化によるIFN-βを発現を誘導してIFN誘導性遺伝子(ケモカインIP-10やGARG16等)を産生させる。

このように、宿主内の核酸もエンドソーム内でTLRを介してTh1を活性化し、Th2型アレルギーを抑制することから、今後、B細胞・PDCのTLR9 やPDCのTLR7を刺激して1型IFNを遊離させるアトピー性皮膚炎の治療法も出てくるかもしれない。


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