チロシンキナーゼ型受容体

チロシンキナーゼ型受容体は増殖因子(成長因子:GF)の受容体です。ただ、成長因子の中でTGF-βだけは、セリン-スレオニンキナーゼ型受容体であるので、例外として ここには含めません。

ところで、前項で述べた「タンパク質はリン酸化されることで活性化され、脱リン酸化されることで不活性化される」ということは覚えていただけているでしょうか??

チロシンキナーゼ(PTK:protein tyrosine kinase)はタンパク質のリン酸化されうるアミノ酸(セリン、スレオニン、チロシン)の中のチロシンをリン酸化する酵素 であり、このチロシンキナーゼ活性を持つ受容体のことをチロシンキナーゼ受容体と呼びます。

この受容体はチロシンをリン酸化することで、標的タンパク質を活性化することが目的なのですが、自分(チロシンキナーゼ型受容体自身)もリン酸化されないと活性化されない ため、GFが受容体に結合しただけでは自身のリン酸化は起こらず、シグナル伝達はまったく進んでいきません。

自身活性化のために必要なこと、それは・・・「二量体化」です。 つまり、お互い自分をリン酸化したいとおもっているPTK型受容体が2つ寄り添って、互いに相手をリン酸化してあげることで活性化させるということです。

シグナル伝達というのは二量体化によって進行するパターンがほとんどで、アトピー性皮膚炎でよく知られるIgEの受容体(FcεRI)も抗原を介して隣の受容体同士で架橋して凝集することで 肥満細胞、好塩基球などの脱顆粒が起こります(PDGFは二量体分子、EGFは二価の分子により多量体化する)。

受容体のリン酸化が起こると、リン酸化されたチロシンを認識する、SH2(src homology 2)ドメインを持つタンパク質が結合します。

SH2ドメインを持つタンパク質はたくさんあって、このリン酸化部位には、どのタンパク質であってもSH2ドメインを持っていさえすれば結合できるので、実にたくさんの ルートでシグナル伝達が進行することになります。

リン酸化されたチロシンとSH2は鍵と鍵穴の関係があることを覚えておきましょう。

以下にSH2ドメインを持つタンパク質のいくつかをまとめてみました。

分類 タンパク質名 シグナル
アダプター分子 Grb2  
SHP-2  
PI3K  
ドッキングタンパク質 IRS インスリン
Dok インスリン
P130cas 細胞骨格
Shc 細胞増殖
SLP-76 T細胞活性化
LAT T細胞活性化

SH2ドメインをもつタンパク質は、それ自身が転写因子として作用することはなく、別のタンパク質を活性化するアダプタータンパク質として作用します。

アダプター分子は1つのリン酸化部位に対して1つのタンパク質を仲介する作用を示しますが、ドッキングタンパク質は、ハブのように、1つのリン酸化部位に対して複数の タンパク質を仲介することが出来ます。

Grb2はSH2ドメインのほかに、SH3ドメインというものも持っています。このSH3ドメインは、タンパク質のプロリンリッチな部分に結合することが出来るドメインで、上図では SOSというタンパク質のプロリンの繰り返し配列部位に結合しています。

SOSはGEFとしての作用を持つタンパク質であり、不活性化されているGDP-Rasを活性型のGTP-Rasに変換して、最終的にMAPKカスケードを進行させます。

また、LATをはじめとしたドッキングタンパク質は、たくさんのチロシン残基を持つため、自身がリン酸化されると、SH2ドメインを持つタンパク質をたくさん結合することが出来ます。

このようにバトンリレーのごとく一連の反応が起こると共に、その一つ一つのシグナルがお互いにクロストークしあって、転写因子が活性化し、目的のタンパク質(アトピーならIL-4,5などのサイトカイン とか)が合成されます。

これより下層の反応は改めてMAPKカスケードの項で述べることにします。



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