樹状細胞

樹状細胞の分類

骨髄で作られ免疫に関わる組織に樹状細胞というのがあります。

樹状細胞はB細胞、マクロファージのようにT細胞に抗原を提示する能力を持ちます

樹上細胞の分類

<細胞名><場所><特徴>
ランゲルハンス細胞皮膚クラスⅡを持つ
ヴェール細胞輸入リンパ液
指状嵌入細胞:IDCT細胞領域
胸腺樹状細胞胸腺
濾胞樹状細胞脾臓クラスⅡなし、B細胞に抗原提示

樹状細胞には上記の表のようにいくつかの種類に分類され、これらは全て、骨髄中や臍帯血中のCD34+造血幹細胞から作られる。

この内、濾胞樹状細胞:FDCは他の樹状細胞と異なり、一次濾胞に存在し、B細胞とクラスターを形成してB細胞の活性化に関与している。 T細胞領域で適切なヘルパーT細胞により活性化されたB細胞の一部は一次濾胞に遊走し、増殖を開始して、FDCとともに胚中心を形成する。 B細胞は多様な抗体を発現する中心細胞へと分化したあと、はFDCの発現する抗原と親和性を持つ中心細胞はメモリーB細胞、形質細胞へと分化する。

皮膚に存在する樹状細胞としては、ランゲルハンス細胞と真皮樹状細胞の二つがあるが、アトピーでもっとも重要な樹状細胞として表皮有キョク層にあるランゲルハンス細胞がある。

このランゲルハンス細胞(以下LC)は細胞質内に特徴的なBirbeck顆粒を持つ点やE-カドヘリンを発現している点で他の樹状細胞と区別され、 CD33+ミエロイド系前駆細胞からCLA+,CD1a前駆細胞を経て、GM-CSFとTNF-αの作用で作られるか、もしくは、CD14+単球からも GM-CSF,TNF-αに加えてTGF-βの存在下にLCを誘導できる。

CLA(cutaneous lymphocyte antigen)はE-セレクチンのリガンドである。

樹状細胞の分化と作用

単球由来の未熟DCはCCR1,2,3,5,CXCR1,4などを発現していて、MCP-3,4、RANTES、MIP1α/1βなど炎症により産生されるケモカインによって遊走を誘導され、一方、LCはCCR2,CXCR4に加え表皮基底層に存在する LRAC(liver and activation-regulated chemokine)/MIP3α(macrophage inflammatory protein 3α)の受容体CCR6を発現している。

いずれのDCも抗原捕捉後は、TLRを介したLPSなどによる刺激や、EDN等の刺激を受けて成熟DCとなり、CCR6やCCR1,5、CXCR1の発現が低下し、SLCの受容体CCR7の発現が促されてリンパ組織のSLC、ELCによっ所属リンパ節のT細胞領域へとホーミングすると、その表面のMHCclassⅡ分子とともに、ナイーブT細胞に抗原の提示を行う。

この時の抗原提示細胞とT細胞のコネクションは抗原提示のほかに、T細胞の活性化や自身の活性化という別の目的もあるのだが、LCの抗原提示以外の作用はきわめて弱いため、別の目的については、 主に指状嵌入細胞(interdigitating cell:IDC)が担っている。

この違いは、IDCはLCに対して抗原摂取能(貪食能=ペプチド分解)が低い分、T細胞の活性化に必要なMHCclassⅡ、CD40、B7やインテグリンを強く発現していることに起因する。

なお、この成熟DCの遊走には、P糖タンパク質であるMDR-1(multiple drug resistance 1)も関与している。

また、樹状細胞は表面にヒスタミン受容体とFcεRIを発現していて、ヒスタミン刺激によりCD86、MHCclassⅡ発現の増強とIL-12産生の抑制が起こるとともに、IgEの結合したFcεRIを介して抗原を取り込むことができる。

FcεRIの架橋により産生されるIL-16はヘルパーT細胞や好酸球の集積に働く。

もちろん、IgE値の高いアトピー患者の樹状細胞はFcεRIのおかげで活性化するし、IgE↑→肥満細胞↑→ヒスタミン↑というようにも活性化しうる。

IL-10を産生し、ICOS ligand(inducible costimulator ligand)を発現する樹状細胞はIL-10を主に産生するTr1を誘導する。

アトピー性皮膚炎患者の多くは、その皮膚病変部のケラチノサイトでTSLP(Thymic stromal lymphopoietin)が高度に発現されており、TSLPが樹状細胞を刺激すると、活性化された樹状細胞はIL-5、IL-13を産生するヘルパーT細胞が誘導したり、TARCやMDCといったケモカインを産生してTh2細胞の遊走を助長する。

樹状細胞の活性化とシグナル伝達

未熟な樹状細胞は様々な刺激により、ナイーブT細胞への抗原提示能を獲得するが、その様々な刺激の一つとしてTLR4を介したLPSによる刺激があげられる。

ここではすでに知られているLPSによる樹状細胞の活性化へのシグナル伝達について述べる。

JNKはCD54,CD80,CD83,CD86発現にわずかに関与、未熟DCの貪食能を濃度依存で促進、DCからのTNF-αなどのサイトカイン産生を濃度依存で促進。

p38MAPKはCD80,CD83,CD86,CD40,HLA-DRの発現に関与、未熟DCの貪食能を促進、サイトカイン産生を完全に促進。

ERKはCDの発現やDCの貪食能には関与しないが、TNF-αの産生のみ促進する。



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