成長因子(Growth factor:GF)とは?

生体内には、上皮成長因子(EGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(TGF)、インスリン様成長因子(IGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、神経成長因子(NGF)など多数の成長因子(GF)と呼ばれる物質が存在しています。 DRGのNGFやTGF-βもそのうちの一つです。

PDGF(血小板由来増殖因子)

PDGF(platelet-derived growth factor)は、血液が凝固する時に血小板が崩壊するが、このとき放出される。

PDGFは血小板だけでなく、マクロファージ、平滑筋細胞 、内皮細胞、繊維芽細胞からも分泌され、組織が傷つくと放出されて、細胞遊走と細胞増殖によって組織を修復、創傷治癒に関わる。

PDGFは単独では遊走作用のみしか示さず、増殖作用を発現するためにはEGF、IGFの共存が必須である。

つまり、傷ができると血小板からPDGFが放出されて、繊維芽細胞やマクロファージを遊走させて、血漿中のEGFやIGFとともに細胞増殖を促します。

EGF(表皮増殖因子)

EGF(epidermal growth factor)は血小板から分泌され、チロシンキナーゼを活性化することでDNAを合成し、細胞を増殖させる。

上皮成長因子レセプター(EGFR)遺伝子の変異は細胞の異常増殖を引き起こす(癌の原因の一つ)。

イレッサ(ゲフィチニブ)はチロシンキナーゼを阻害することで抗がん作用を示す。

EGFによる気管支平滑筋増殖はカイメース(chymase)やTGF-βで抑制される。

IGF(インスリン様増殖因子)

IGF(insulin-like growth factor)は成長ホルモン(GH)の作用により肝臓から分泌される、インスリン様作用を持つ物質で、構造が異なる1と2がある。 IGF-1(ソマトメジンC)はインスリン様作用に加えて、神経細胞の成長にも関わります。

FGF(線維芽細胞増殖因子)

FGF(fibroblast growth factor)は塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)と酸性線維芽細胞成長因子(aFGF)など、計20種以上のファミリーから成ります。

FGFは上皮細胞のみならず、マクロファージからも産生され、創傷時における線維芽細胞増殖や血管新生に関わります。FGF-7は表皮増殖因子であり、表皮で働くが、 ほかの上皮細胞でも増殖を促進する。

また、ヘパリンやヘパラン硫酸(HS)はFGFやと結合して複合体を形成することで、FGFレセプターの活性化とシグナル伝達に関与するというが、ヘパリン類似物質のヒルドイドソフトは線維芽細胞の増殖抑制作用をもつことから、ヘパリンはFGFの安定化をはかっているのではないかと勝手に推測する。

線維芽細胞の増殖のしすぎは弾力性のない細い血管が産生されたり、コラーゲン異常増殖で皮膚が盛り上がったり、(ケロイド)決していいものではありません。

FGFはフィブラスト(トラフェルミン)という形で製剤化もされているが、真皮の再生に使う製剤が、真皮がなくなりFGF産生細胞がなくなった状態で効果があるのか?というジレンマがあるらしいが・・・。

HGF(肝実質細胞増殖因子)

HGF(hepatocyte growth factor)は肝臓実質細胞の増殖因子として働くが、他にも腎尿細管細胞、ケラチノサイトなど多くの細胞に対しても増殖作用を示す。

作用は増殖作用だけでなく、細胞を遊走させる作用も持つ。

VEGF(血管内皮細胞増殖因子)

VEGF(vascular endothelial growth factor)は、低酸素状態で繊維芽細胞から産生され、血管内皮細胞の増殖をはじめとして血管新生全てを促進する。VEGF-A~VEGF-Eまでのファミリーがあり、これらはVEGF-R1,2,3 のどれかに結合してシグナルを伝える。

血管内皮細胞の増殖を調節する因子としては、ほかにAngファミリーのアンジオポエチン1~4、エフリンファミリーのエフリンA1~A5、エフリンB1~B3がある。

アンジオポエチン(angiopoietin)はその受容体Tie2(Tie1は不明)に結合し、血管内皮細胞の遊走、発芽を促進する。

エフリン(ephrin)AはGPIアンカーを介した膜結合タンパク質で、エフリンBは膜貫通部分を持った膜タンパク質である。 これらは血管新生、形成、維持に関わっている。

アセチルコリン作動性物質でも産生が亢進するという。

M-CSF

M-CSF(macrophage-colony stimulating factor)は、マクロファージ、繊維芽細胞などから放出され、マクロファージの増殖、分化を促進する。

NGF(神経栄養因子)

NGF(nerve growth factor)は、皮膚刺激や創傷治癒の過程で上皮細胞や繊維芽細胞から産生され、 神経細胞の生存や神経線維の成長を促進する(神経細胞の増殖を促進するものではない)。

また、NGFはマスト細胞上のNGFレセプターに結合し、MAPK・PI3K経路を活性化して、 マスト細胞内アクチンの重合を促進することで、細胞骨格を変化させてマスト細胞の遊走を誘導している。

NTにはNGFのほかBDNF(brain-derived neurotropihic factor)もあり、中枢神経にも働いている。

TGF-β

TGF-β(transforming growth factor)は、GFの中で唯一チロシンキナーゼ型ではない。

TGF-βは上皮細胞や繊維芽細胞などから産生され、潜在型と呼ばれる不活性な形で分泌される。その後局所におけるプロテアーゼやpHの作用によって活性型に変わり 細胞に対して作用する。

TGF-βは正常細胞増殖因子として作用する一方、表皮細胞や小腸上皮細胞など上皮細胞に対しては、増殖抑制因子として働く。

粘膜系における作用として、細胞増殖抑制のほか、IgAのクラススイッチにかかわりIgA産生を誘導したり(Smad3はIgA産生に必須ではない) 、IELに特異的に発現してその機能に関与しているαEβ7の発現調節 に関与する。


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