薬の正しい使い方

薬物動態の触り

ステロイド薬が体に、吸収→分布→代謝→排泄、していくことをまとめて薬物動態と言って、薬物動態学を学ぶことは、 薬がどれくらいで効果が出るのか?薬はどれくらいの時間、体に残るのか? など薬の体内動態を知るのに非常に有用です。

とはいえ、内容が結構難しいので、我々薬剤師のほとんど?(私だけ?)は必要な場所だけ端折って覚えているのだと思います。

まず、前提としていくつかの事項を頭に入れておきます。

  1. 定常状態には血中濃度半減期の4~5倍の時間にわたって連続投与したときに達する。
  2. 血中薬物の消失にも、血中濃度半減期の4~5倍の時間を有する。
  3. 定常状態の血中濃度が、初回投与の血中濃度の何倍になるのかは、投与間隔/血中濃度半減期の比できまる。
  4. 二相性の薬物濃度曲線を持つ場合、連続投与されているときには、β相の半減期を用いる。

例えば、風邪薬を1g飲んだとしても、実際に肝臓での初回通過効果を受けたりして、循環血中に入るのはその内の何%になります。 そして、血中に入った薬物は、体内を循環していく内に肝臓や腎臓により排泄処理を受けて、尿や糞として体外へと排出されてなくなります。

この流れの中で、最も血中濃度が高くなる時間を、最高血中濃度到達時間(Tmax)とよび、その時の最高血中濃度をCmaxと呼びます。 体内に薬物が吸収されてからCmaxが半分になるまでの間の時間を半減期(T1/2)と呼んでいます。

定常状態というのは、入ってくる薬の量と出て行く薬の量が等しい時の血中濃度(Css)を指し、定常状態に入ることは、血中濃度が 上がったり下がったりと株価のように不安定でなく、血中濃度が安定化して薬が確実な効果を示すと考えてよいです。

1番目の定常状態には血中濃度半減期の4~5倍にわたって連続投与したときに達する、といいいますのは、 4時間で血中薬物濃度が半分になる薬の場合は、半減期の4時間ごとに連続投与していくと、約16時間~20時間で安定した効果が得られますと言うことです。 すなわち、投与間隔が半減期の5倍以上ある場合には定常状態が存在しないと言うことである。

2番目の薬物の消失にも半減期の4~5倍の時間を有する、というのは、 血中薬物濃度が半分になる半減期が4時間だったとき、約16時間~20時間経過すると、薬物は体内から消失していますよということです。

3番目は、
(投与間隔=半減期÷2)の時・・・定常状態最高血中濃度は、初回投与最高血中濃度の3.4倍
(投与間隔=半減期)の時・・・・ 定常状態最高血中濃度は、初回投与時最高血中濃度の2倍
(投与間隔=半減期×2)の時・・・定常状態最高血中濃度は、初回投与最高血中濃度の1.3倍

というように、半減期が4時間で投与間隔が8時間だった場合は、定常状態の最高血中濃度は、半減期の4時間ごとに投与した場合に比べると、定常状態最高血中濃度 は低くなる。

それでは、投与間隔が1分ごとなど極端に短い場合は、100倍、1000倍を超える血中濃度になるのかと言うと、それはありえないでしょう。投与間隔が2倍であったとしても 非線形を描く以上、ある程度で頭打ちとなります。

4番目の2相性を示すグラフのβ相を用いる、というのは、ペオンのように急激に薬物濃度が低下(α相)した後は、徐々に濃度が下がっていく(β相)ような薬の場合、 β相の方の半減期を指標とするという意味です。

これらの考え方を使うと、例えば中毒域の存在するジゴキシン(0.25mg)は、Cmax:1.68±0.45(ng/ml)、Tmax:0.9±0.2(hr)、T1/2(β) :30.1±7.8(hr)、有効域:0.8~2.0(ng/ml)(日本人は1.5以下が望ましい)であるので、半減期30hrの4倍は120hr、約5日間にわたって薬物が体の中 に存在していること、1日1回で24hごとに服用した場合時、約5日で定常状態に達することがわかる。

ジゴキシンは非常に分布容積の大きい(組織移行性が高い)薬剤であるので、血中薬物は服用後約1.7時間後に最高血中濃度に達した後、約5時間程度までで組織(特に筋肉) へと分布し(分布相:α相)、それから徐々に消失していき(消失相:β相)、約30時間後に半分が消失する。

1日1回服用だと有効域を超えてしまうのでは?と思う方もいると思いますが、一般に有効域の参考としての血中濃度は最高血中濃度(ピーク値)ではなく、トラフ値で みるので、心配はありません。

ステロイドの使い方

外用は、内服とは違い、添付文書上の薬物動態の項の内容がお粗末です。用法についても、1日1~数回というようにかなりアバウトな使い方が示されています。

外用ステロイドに対して、不安がある人が多いこのご時世、1日何回の使用なら副作用が出にくいのか?何時間空けて塗ればよいのか?など、ステロイド外用剤の 薬物動態は結構知りたい人は多いと思います。

外用剤の場合は、塗布部位や塗布量、塗布面積により薬物動態が変わってくるためか、正確な薬物動態はわからないため、複数の添付文書をまとめて、 なんとなくのデータを出してみました。

部位/密封(ODT)時間 30分 1時間 2時間 4時間 8時間
角質層
マルピギー層 ++
毛嚢壁(外側) ++ ++ ++
毛嚢壁(内側) ++ ++
皮脂腺 ++ ++
アポクリン腺細胞 ++ ++
アポクリン腺腔 ++
※リンデロンVG添付文書より抜粋

Cmaxの数値は塗布部位や塗布量により変わるので不明。

Tmaxは大体8時間~24時間。30分後には表皮に吸収されていて、その後徐々に真皮内へと移行し、24時間後では70%以上の薬剤が皮膚に貯留している。

T1/2は、血中から糞中排泄までの時間(50%排泄)が約48時間、皮膚上皮から血中までの時間(50%移行・分解)が24時間以上であることから、 96時間(3日間)以上にはなるように思われる。

分解は、主として皮膚エラスターゼ、肝臓エラスターゼであり、排泄経路は糞中と尿中で、一部腸管循環をする。

また、これらのデータはODT(密封)療法であることと、おそらく体表面積の20~50%程度塗布した場合と考え、 まとめてみると、ステロイドの塗布は1日1回が望ましく、副作用が気になるなら3日間あけて部位を限定して塗布。ステロイドの体内からの消失には2週間はかかると言うこと?

最強のstrongest群の外用は5g(チューブ一本分)の連日使用により、副腎機能が抑制されることは治験の段階で立証されているため、注意する。

抗ヒスタミン・アレルギー剤の使い方

考え方は全て同じなため、よく使われる薬を例にして説明いたします。

アレグラ(塩酸フェキソフェナジン)の半減期は空腹時内服で9.6hrですので、その4~5倍の約40時間、服用を中止していると、薬物が体内からなくなってしまう と言うことになります。

同時に、定常状態に達するのも、40時間を越えたあたりからであり、もし、40時間より前に2錠目を服用しなければ定常状態には入りません。 定常状態に入れるためには40時間たつ前に2錠目を服用しなければなりません。

仮に、9.6hrごとに2錠目を服用していくと、定常状態血中濃度は初回投与最高血中濃度の約2倍の濃度となります。大体アレグラは朝と夜の服用なので12時間ごとの投与 と考え、定常状態血中濃度は2倍よりは低いと考えられます。

きちんと薬の効果を引き出すためには、1日2回は最低服用しておくべきです。

次に管理人も服用中のジルテックです。ジルテックの半減期は約7時間ですので、その4~5倍は約28時間です。28hで消失すると思いきや、添付文書上は 24hで50%、1週間で70%排泄で蓄積性はないそうです。

服用回数のほうは、28時間以内には次の1錠を服用したいところですので、1日1回服用ないし、1日2回服用も問題ないように思います。 ちなみに最高血中濃度到達時間は薬を飲んでから1.4hだそうです。


コメントor補足情報orご指摘あればをお願いします。



記事No50 題名:大変ありがたいです! 投稿者:henrry 投稿日:2014-11-28 00:52:08

早々にご丁寧なアドバイスありがとうございます。
>血中濃度を維持させることだけが治療ではないということになりますね。
おっしゃる通りですね。副作用との分岐点みたいなものがあるのでしょうかね。また、機会がありましたらば、宜しくご指南願います。


記事No49 題名:Re:ヘパリンとプレドニン 投稿者:管理人tera 投稿日:2014-11-25 22:10:22

>>henrry様
ご質問ありがとうございます。
恥ずかしながら、不妊症のヘパリン療法を今始めて知りました^^;
半減期が0.4時間は少し少なすぎでは?ちょっと能書をみましたが、Tmaxが2.7時間でしたから半減期はもっと長いのかなと思ったりします。
間欠投与という投与法自体が、半減期を考えない投与法なので、そういうものだと思うのもいいのかもしれませんね。
能書では12時間後には完全に薬物が消失するってでていて、そのタイミングで再度ヘパリンを継ぎ足すってでているので、出血リスクを下げるとか、完全消失してからでも元通りにさせるだけの効果があるとか、色々理由があるのでしょう。
血中濃度を維持させることだけが治療ではないということになりますね。

プレドニンも同様に半減期の間隔で薬物を投与することがもっとも血中濃度を維持できるのはご存知のとおりですが、必ずしもそれが良い治療とはいえないということも知らなければならないのではないでしょうか。

よく知らないのにこんな回答をしてしまって、本当にお恥ずかしい限りですが、どうぞよろしくお願いします。


記事No48 題名:ヘパリンとプレドニン 投稿者:henrry 投稿日:2014-11-24 02:44:28

初めまして、henrryと申します。とても勉強になりました。ご多忙とは存じますが、下記アドバイス頂ければ幸いです。
1)ヘパリンカルシウム5,000単位(0.2ml)皮下注射 現在不妊治療中。5回流産、明後日体外受精予定者です。(血腫ができやすく、抗リン脂質+、甲状腺低下症:チラージン12㎍)毎回、移植後ヘパリン皮下注を開始(朝夕2回)、半減期が0.4時間のものを2回だけで効果があるのでしょうか?2)また、プレドニン10mgも服用とのこと、同容量なら、1日2回の方が効果が期待されますか?
ともに、血流改善目的です。ご指南頂ければ幸いです。


  • << 前のページ
  • 次のページ >>
ページトップへ