MAPKカスケード

MAPK（mitogen-activated protein kinase）はリン酸化酵素（セリン/スレオニンキナーゼ）の一つで、特定のタンパク質をリン酸化して活性化させますが、自分の活性化に自身のリン酸化が必要なため、MAPKK（MAPK kinase)がMAPKをリン酸化することが必要です。

さらに、MAPKKはMAPKKKによって、MAPKKKはMAPKKKKによってリン酸化されることで活性化されます（Kがたくさん続くのでKKKは3Kのように略されることあり）。

MAPKは何も刺激がない状態では細胞質に存在し、刺激があるとMAPKKとの結合がはずれて核内へと進入しますが、これには核外移行シグナル（NES）が大きくかかわっています。 MAPKKがNESを持っているために、結合している状態では核内に移行できません。

このようなMAPKカスケードはMAPKの種類によって経路が大きく4つあります。

一つは、Rasの下流で起こる古典的MAPK経路と呼ばれるもので、Raf-1がMAP3Kとして働きMAP2KであるMEK1/2をリン酸化して、ERK1/2が活性化するルートです。この経路は増殖因子の刺激で通るルートでAP-1の構成因子：c-fosやアラキドン酸カスケードを進行させるcPLA2(ホスホリパーゼA2）を作るのに必須の経路です。

二つめは、TNFαやIL-1がTRAF2を介してMEKK1（MAP3K)→MKK4/7（MAP2K)→JNK1/2/3/SAPK（MAPK）と進んで、AP-1の構成因子：c-junを作るルートです。

三つめは、ストレスから活性化される経路で、TNFRやIL-1RからTRAF2→ASK1（MAP3K）、またはFasやTGF-βからDAXX→ASK1と進んでp38α/β/γ/δが活性化されるルートです。

四つめは、あまりよく知られていませんが、ERK5経路と呼ばれ、これも酸化ストレス、EGFなどの一部の増殖因子で活性化し、増殖に関与するといわれる。

さて、次にMAPKカスケードの周りのシグナルを詳しく見ていきましょう。

まず一番こんがらがってくるところは、イノシトールリン脂質あたりでしょうか？勝手にそう決め付けて話を進めます。。。

イノシトールリン脂質というのは、細胞膜のリン脂質に組み込まれた、グリセロール＋脂肪酸＋リン酸＋イノシトールからなるタンパク質であり、リン酸が一つだけ付いている IP（ホスファチジルイノシトール）はRasの下流で活性化されるイノシトールリン酸化酵素によって4位と5位のリン酸化が起きて、PI(4,5)P2へと変わる。

PI(4,5)P2は、PLC（ホスホリパーゼ）によってDAG（ジアシルグリセロール）とIP3（イノシトール3リン酸）に分解され、IP3は筋小胞体のCaストアからCaの放出を促進させ、 DAGはそのCaと共にPKC（プロテインキナーゼC）に結合することで、PKCが活性化されRasやRafのリン酸化による活性化に作用する。

PLCにもいくつかのサブタイプがありますが、重要なのはPLCβとPLCγの二つで、PLCβはアドレナリンα1受容体シグナルがGqα/β/γタンパク質を活性化することで活性化され、 PLCγはPI3Kなどの下流で活性化されます（PLCγはSH2、SH3ドメインを持つ）。

また、プロテインキナーゼにもA、B、Cと3つのサブタイプがあります。

PKAは、βやα2受容体からのAC（アデニル酸シクラーゼ）→cAMP（サイクリックAMP）産生にて活性化され、cAMPにより活性化されるCREB（cAMP response element-binding protein）は、CBPなどの転写調節因子の補佐の元、CREに結合して転写を促進する。 PKBは、Aktの別名で、MAP3KであるCOTをリン酸化して、NIK→NF-κB活性化という経路に必要です。 PKCは、RasやRafをリン酸化することで細胞増殖を活性化します。PKC自体にもα,β,γなどいくつかのサブタイプがありますがここでは述べません。

話は戻り、PI(4,5)P2からの経路ですが、このようにPLCによって分解されるルートのほかに、PI3K（phosphatidylinositol-3-kinase）という酵素によってさらにリン酸化される経路があります。

PI3KはPI(4,5)P2の3位にさらにリン酸を付加して、PI(3,4,5)P3を作ります。 PI3KはSH2ドメインを持った調節サブユニットと触媒サブユニットを持ち、このリン酸化作用以外にも様々な基質のチロシンリン酸化部位、アダプター分子やドッキングタンパク質などと結合してシグナルを伝達するアダプター分子的な作用を持っています。

PI(3,4,5)P3は、PHドメインを持つタンパク質をリクルートして活性化する作用を持っています。このPHドメインを有する活性化されるタンパク質の代表として、VavとAktが上げられます。

Akt(PKB)はキナーゼとPHドメインを持つタンパク質で、AktのPHドメインでPI(3,4,5)P3に結合すると、蛋白リン酸化酵素PDK（phosphoinositide dependent protein kinase）の基質になり、PDKからリン酸化を受けれるようになる。 PDKにリン酸化されたAktは、COT→NIK→とすすんでアポトーシスを抑制する。

VavはGEFの仲間でこれもPHドメインを持っている。PI(3,4,5)P3にリクルートされたVavがリン酸化されると、GEFとして、GDP-Racを活性型のGTP-Racへと変換する。

RacやCdc42はSmall Gタンパク質と呼ばれるタンパク質の中でもRhoファミリーに属しています。 Small Gタンパク質にはRas、Rho、Rab、Arfなどがあり、三量体Gタンパク質とは違って、単量体で働くところは違いますが、GDP結合型が不活性で、GTP結合型が活性であるところは共通です。

Small Gタンパク質のGDPをはずしてGTPをくっつける因子をGEF（guanine nucleotide exchange factor)と呼び、GTPをはずしてGDPをくっつける因子をGAP（GTPase activating protein）と呼びます。

上記の図の中で青い枠で囲ったもの3種（CalDAG-GEFⅡ、CNrasGEF、RasGRF）はGEFに属します。活性化したRasを不活化するGAPとしてはp120GAP、NF1、Gap1が存在する。NF1は静止期のRasを不活性の状態に保つ、p120GAPとNF1は活性かされたRasを不活性な状態に戻す。Gap1はGタンパク質により活性化され、Rasシグナル伝達を抑制する。

一方、Rac、Cdc42などのRhoが活性化されると、アクチン細胞骨格系（p21G蛋白であるRhoとその基質であるROCK（Rho-associated coiled-coil forming protein kinase)による系) が制御される。なお、SOSおよびRasGRFはRhoファミリーのRacを直接活性化する。