貧血の薬と鉄代謝

鉄の必要摂取量(月経・妊娠中除く)は1日10~15mgで、そのおよそ10%である1mgが十二指腸~空腸上部で吸収される。

生体内の鉄の2/3がヘム鉄(ヘモグロビン+ミオグロビン)として、残りが貯蔵鉄(フェリチン+ヘモジデリン)として組織に貯蔵。赤血球の中のヘモグロビンは酸素を運搬し、筋肉の中のミオグロビンは酸素を筋肉内に貯蔵できる。ミオグロビンが多い哺乳類(イルカとか)は水中で長い時間潜っていられるという。

生体内の鉄はその大部分が再利用鉄(老廃赤血球がマクロファージにより分解されて生じたもの)で賄えるため、排泄により失う1mg/日程度を食事から補う程度で鉄不足にはならない。

ヘム鉄と非ヘム鉄

口から摂取する鉄には大きく、動物(肉魚貝)に含まれるヘム鉄、植物(大豆・緑黄色野菜等)に含まれる非ヘム鉄がある。

ヘム鉄はFe2+とポルフィリンがキレート結合した錯体で、非ヘム鉄はFe2+もしくはFe3+の化合物である。非ヘム鉄はFe3+のみの化合物ではないことに注意する。

Fe2+はFe3+よりも胃腸障害を起こしやすい。ただしヘム鉄は、Fe2+であるが、ポルフィリン環に囲まれているため胃腸障害を起こしにくい。

ヘム鉄の吸収

ヘム鉄を含有する肉類やサプリメントを摂取すると、タンパク質が胃酸で分解された後、ヘム鉄はそのままの形で胃を通過し、詳しいメカニズムは未だ未確定とのことだが現時点では、腸管上皮細胞のヘム輸送蛋白HCP1(Heme carrier protein 1=実は葉酸輸送体?)にて上皮細胞内へ移動、そのままの形で基底膜側のヘム鉄輸送体FLVCR(feline leukemia virus, subgroup C, receptor)から血中へと輸送される?

ヘムは、一度ヘムを分解する酵素:ヘムオキシゲナーゼ(酸素添加酵素)で分解されてフリーのFe2+にならければヘモグロビン合成には使えない。

ヘムオキシゲナーゼ1は肝臓、脾臓、マクロファージに、ヘムオキシゲナーゼ2は肝臓、脳、睾丸、腸上皮細胞内にも?存在する。

古くなった赤血球や食事由来のヘムは、このヘムオキシゲナーゼ(老廃赤血球はマクロファージの)によって、

 ヘム + H+ + NADPH + O2 → ビリベルジン + Fe2+ + NADP+ + CO

の作用でヘムのポルフィリン環が壊され、Fe2+を遊離し再利用される。

すなわち、ヘムオキシゲナーゼが赤血球やミオグロビンへと利用できる鉄の調節を行っているといえる。

このヘム分解から生じたフリーのFe2+は、腸上皮細胞基底膜側のフェロポーチンから遊離されたFe2+とともに、血清セルロプラスミン(Hephaesin:酸化酵素)の作用でFe3+へと酸化→アポトランスフェリンへ渡され、トランスフェリンとなる。トランスフェリンは骨髄の赤芽球レセプターへ結合し、エンドサイトーシスによって赤芽球内のエンドサイトーシスに取り込まれる。

エンドソーム内のpHが下がると、トランスフェリンとFe3+の結合が外れ、フリーのFe3+が放出→NADPHによって還元され、Fe2+となる。Fe2+はDMT1に結合し、エンドソームから細胞質、ミトコンドリアに運ばれ、ヘム前駆体(Protoporphrin)に組み込まれ、ヘムとなる。ヘム4分子がグロビン(4本のポリペプチド鎖)1分子と結合することでヘモグロビン(Fe2+)を形成する。

ヘモグロビンのFe2+は酸素と結合することができるが、フリーのFe2+のように酸化されてFe3+になることはない。

遊離したフリーのFe2+のうち過剰な分は、アポフェリチンに結合してフェリチンとなり、フェリチンは補足されたFe2+をFe3+の状態で主に肝臓・脾臓・骨髄に貯蔵する(フェリチン重鎖はFe2+からFe3+への酸化作用が強く、軽鎖は鉄をフェリチン内部に取り込む作用がある)。

軽鎖と重鎖の割合は、臓器により異なり、筋肉では重鎖20と軽鎖4,血清では軽鎖のみから構成されている(植物では重鎖のみ)。

組織フェリチンはわずかに血中に漏れ出し(メカニズム不明)、漏れ出した血清フェリチンは貯蔵鉄の量と相関するので、臨床検査に用いる。

ビリベルジンはビリベルジン還元酵素によりビリルビンに還元され、ビリルビンはアルブミンと結合して肝臓に運ばれ、グルクロン酸抱合を受け、大腸でステルコビリン(茶色)となり大便とともに排泄され、一部はウロビリンとなったあと尿として排泄される

非ヘム鉄の吸収

非ヘム鉄はヘム鉄以外の化合物なので、ヘモグロビンやミオグロビンの存在しない植物中(ひじき等海藻類、ほうれん草等野菜類、大豆等豆類他)の鉄が該当する(全て無機鉄、第二鉄)。

また医薬品として知られている、

  • フェロミア(クエン酸第一鉄Na)、有機鉄
  • フェルム(フマル酸第一鉄)、有機鉄
  • インクレミン(溶性ピロリン酸第二鉄)、有機鉄
  • フェロ・グラデュメット(乾燥硫酸鉄)、無機鉄
  • スローフィー(乾燥硫酸鉄)、無機鉄(製造中止)

らも、非ヘム鉄である。

第一鉄はFe2+、第二鉄はFe3+(Fe+がないため番号がとんでる)、炭素Cを含む有機鉄(ヘム鉄、クエン酸第一鉄、フマル酸第一鉄等)と炭素を含まない無機鉄(水酸化鉄、硫化鉄、硫酸鉄等)にわけられる。

特徴として有機鉄は溶解にpHの影響を受けにくいが、無機鉄はpHが高いと溶解出来ない。無機鉄は中性では溶解せず、アルカリ側では不溶性高分子水酸化鉄コロイドを形成したりする。

で、実際の消化経路はというと、

口から入った非ヘム鉄入りの食物や医薬品は、胃酸で分解されて、フリーのFe2+もしくはFe3+が遊離される。

胃内のpHは食前の空腹時でpH1~1.5、食事を摂るとpHは4~5になるが、食後2~3時間でまた空腹時程度のpHに戻る。
したがって、pHの影響を受けにくい有機鉄は食前・食後関係なく分解されるが、無機鉄は空腹時のほうが分解されやすい。

また、腸管からの吸収はFe2+の形で行われるため、第一鉄(Fe2+)を遊離する医薬品に対して、第二鉄(Fe3+)を遊離する食物・医薬品は、一度ビタミンC等の還元剤でFe2+に還元(ただでさえ容易に酸化してFe3+になろうとする鉄イオンではあるが。。。)しておくと吸収率があがる。ちなみに胃酸には酸化力はない。

これが、鉄剤をビタミンC(アスコルビン酸)、クエン酸、リンゴ酸と一緒に服用すると効果が上がる理由である。

逆に、緑茶・コーヒーに含まれるタンニン酸、ほうれん草のシュウ酸、豆類のフィチン酸、食物繊維は、鉄と高分子キレートを形成し吸収が落ちるというのは有名であるが、無機鉄には影響するものの有機鉄にはあまり影響がないとされる。
制酸剤を併用すると、胃内pHの上昇により鉄が水酸基(-OH)と配位結合し、 架橋構造を有する高分子鉄重合体を形成し、 吸収を阻害することが報告されている。これも有機鉄は無機鉄に比べて明らかに高分子鉄重合体の形成が少ないことが報告されている。

続いて腸(十二指腸~空腸上部)へ

吸収は。細胞内へFe2+を輸送する非ヘム鉄輸送体:Divalent Metal Transporter 1(DMT1)により行われる。

フリーのFe3+は腸粘膜側の鉄還元酵素:Duodenum cytochrome b(Dcytb)でFe2+に還元されてから取り込まれる。

腸上皮細胞内に取り込まれたFe2+は、ヘム分解時に遊離されたFe2+とともに、基底膜側のフェロポーチンから遊離され、HephaestinでFe3+→トランスフェリン・・・(以下ヘム鉄と同じ)で赤血球合成に使用される。

腸上皮細胞やマクロファージのフェロポーチンは、肝臓から分泌されるヘプシジンによって発現が調節されている。

ヘプシジンはフェロポーチンと結合し、細胞内リソゾームへと誘導することにより、フェロポーチンを分解へと導く作用を有し、鉄が飽和状態になった時に過剰な鉄の放出を抑える抑制因子として働く。
肝炎・肝硬変等の肝疾患では、ヘプシジンの分泌が悪くなるせいか、鉄の過剰蓄積が起こる。

鉄の排泄

鉄の排泄はおおよそ1日1mg。月経中の女性は+0.5~2mg程度、妊娠中の女性はその10倍以上。

排泄経路は胃腸管からの赤血球のしみ出し、消化管粘膜剥離による細胞中の鉄(フェリチン)、脱落皮膚、汗、毛髪、爪で、糞便は未吸収の鉄、尿中はほとんどなし。

先に述べた通り、実際の吸収率は摂取量の10%ほどであり、残りの9割(未吸収の鉄)は腸内で硫化鉄(FeS:黒色)になって、そのまま便へと排泄される(便の黒色化)。

貧血の薬(鉄剤)

Cmaxを比べると、フェロミア100mg分1=フェロ・グラデュメット105mg分1=フェルム100mg分1がほぼ同じく血清鉄を50~70μg/dL上昇させる。

Tmaxを比べると、フェロミア=フェルムでその2倍がフェロ・グラデュメットとなっている。

フェロミア(クエン酸第一鉄)

1日100~200mg 1~2回 食後 顆粒有り フィルムコーティング錠

有機鉄なのでpHに影響されにくく食後服用が可能。空腹時は胃に負担がかかるので食後の適応か。

鉄イオン単独では人体にとって有害作用を及ぼすため基本何かと結合した状態で存在する。すなわち血清鉄は主にトランスフェリン内のFe3+ということになる。

フェロミア経口投与後のTmaxは約4時間、12時間後にはほぼ血清鉄増加分は0となり、24時間後では生理的な日内変動の変動内にあり、血清中の鉄の貯蔵鉄プールへの移行が高まったために投与前よりも低下している。

フェロ・グラデュメット(乾燥硫酸鉄)

1日105~210mg 1~2回 空腹時、副作用が強い場合は食直後 徐放、粉砕×

錠剤を構成する多孔性のプラスチック格子(グラデュメット)の間隙に硫酸鉄を含有し、内服後、消化管内で物理的拡散により鉄を徐々に放出する徐放製剤。

Tmaxは約12時間と長く、24時間後に血清鉄増加分が0となる。

胃の中で急速に鉄を放出することがないので,胃粘膜に対する刺激が少なく、鉄吸収効率の高い空腹時にも投与することができる。

フェルム(フマル酸第一鉄)

1日1回1カプセル 徐放 粉砕×

カプセル中に直径約1mmの特殊コーティングを施した徐放性顆粒を含む。

本剤の有効成分であるフマル酸第一鉄は、種々の鉄剤の中で最も単位重量当たりの鉄含量が高いので1日1カプセルの服用で血色素量増加が認められる。

Tmaxは4~6時間で、12時間後にはほぼ投与前値に戻る。

フェロミアとほぼ同じ立場にある薬。フェロミア2錠飲むよりはこれ1カプセルの方がいいって使い方もできるし、徐放だからか胃腸障害の副作用がフェロミアよりも少ないようで、食前でもOKなのが特徴。

インクレミン(溶性ピロリン酸第二鉄)

1日3~4回。シロップ剤。

貧血の検査値

ヘモグロビンは鉄投与開始後4週間で上がってくる。フェリチンは3ヶ月後に正常化する。

  • トランスフェリン・・・移動鉄、男性:190~300mg/dL、女性:200~340mg/dL
  • フェリチン(血清)・・・貯蔵鉄、男性:20~280ng/ml、女性:5~157ng/ml
  • TIBC・・・総鉄結合能(TIBC)=血清鉄+不飽和鉄結合能(UIBC)
  • RBC(赤血球)・・・赤血球の量、基準値:4.67~5.78(男)、3.81~4.93(女)
  • HGB(血色素)・・・ヘモグロビンの量、基準値:13.9~17.6(男)、11.7~15.2(女)
  • HT(ヘマトクリット)・・・血球成分(ほぼ赤血球)/血液中、基準値:42.3~51.6(男)、32.3~44.9(女)。上昇は脱水の指標に。
  • MCV・・・ヘマトクリット/赤血球=赤血球1個の大きさ、基準値:79.7~104.1fl
  • MCH・・・血色素/赤血球=赤血球1個の色の濃さ、基準値:28.6~32.8pg
  • MCHC・・・血色素/ヘマトクリット=単位容積赤血球あたりのヘモグロビン濃度、基準値:31.3~35.3g/dl

TIBCは、血中の全てのトランスフェリン(結合しているもの未結合のもの含め)が結合できる鉄の総量を示す。【血清鉄(約1/3:トランスフェリンがくっついている鉄)、不飽和鉄結合能(約2/3:未結合のトランスフェリン)】

血清中の鉄飽和度(%)=血清鉄/TIBC×100(鉄欠乏性貧血では20%未満)

体内の鉄量が不足すると、トランスフェリンの産生が増し、結果的にTIBCは高くなる。すなわち、TIBCが高いということは一般に鉄不足であることが示唆される。

貧血の診断

鑑別診断には血清鉄や貯蔵鉄だけでなく、MCVやMCHCを測定し、赤血球の大きさや色素を調べることも必要である。

小球性低色素性貧血 正球性正色素性貧血 大球性正色素性貧血
MCV 低(80以下) 正常(81~100) 高(101以上)
MCHC 低(30以下) 正常(31~35) 正常(31~35)
鑑別疾患 ・鉄欠乏性貧血
・無トランスフェリン血症
・鉄芽球性貧血
・サラセミア
・慢性疾患による貧血
・溶血性貧血
・出血性貧血
・腎性貧血
・再生不良性貧血
・MDS
・巨赤芽球性貧血
・再生不良性貧血
・MDS

小球性低色素性貧血

血清鉄が低いだけでは、鉄欠乏性貧血か無トランスフェリン血症かが判別できないので注意を要する(無トランスフェリン血症では貯蔵鉄:フェリチンが高い)。鉄欠乏性貧血であれば貯蔵鉄が回復するまで鉄剤を投与する。

正球性低色素性貧血

網赤血球数を調べて骨髄での赤血球産生状態を確認し、網赤血球数が増加していれば消化管出血も視野に入れ、出血がなければ溶血性貧血を疑う(赤血球の寿命短縮)。治療は免疫抑制剤。

腎臓の機能が弱りエリスロポエチンが作られなくなって起こる貧血が腎性貧血。これにはエリスロポエチン製剤を使用する。

大球性低色素性貧血

MCVが高値。胃の切除があると内因子分泌が低下してビタミンB12の吸収ができず貧血になる。このような吸収障害と単に摂取不足にわけられる。治療はビタミンB12や葉酸等不足栄養素の摂取。

鉄含有食品等

サヤカ鉄キャンディー

調剤薬局でよく売られているアメ。

3粒で鉄9.3mgと、1日必要量が摂取可能。

このアメの成分はフェロミアと同じ非ヘム鉄のクエン酸第一鉄で、吸収を高めるためにビタミンEとビタミンCを配合している。

口に入れてすぐさまポリポリかんで食べない限りは、アメという特性上徐々に胃に吸収されるので胃への負担も軽い。

他鉄剤と同様、お茶・コーヒーのタンニンはキレートを形成し吸収が落ちる可能性があるため、なるべく前後1時間外すよう注意書きがある。

エーザイグループのサンプラネットが販売していて、原料はフェロミアと全く同じものを使用している。

鉄プラスコラーゲンウエハース

ドラッグでよく売られているウエハース。

1枚で鉄2.5mg、4枚食べれば1日必要量カバー。ご丁寧にカルシウムが1枚あたり100mg入っている。Ca2+とFe2+は2価金属輸送担体(DMT1)でお互いに競合阻害を起こし合うので吸収率が落ちるというのに・・・。

成分はピロリン酸鉄とあるが、多分インクレミンと同じピロリン酸第二鉄であろう。Fe3+な分、アメよりは吸収落ちるかな。

DHCヘム鉄

DHCのサプリシリーズ。

2粒で鉄10mg摂取可能。ヘム鉄なので胃を荒らさない上に、吸収が良好。

ネイチャーメイド鉄

ネイチャーメイドのサプリシリーズ。

2粒で鉄6mg摂取可能。非ヘム鉄であるクエン酸鉄なので吸収はヘム鉄に劣る。これを買うならヘム鉄を選ぶべき。


以下参考・引用元一覧

  • 各薬剤IF
  • クレデンシャル2016.10(図)
  • http://remedics.air-nifty.com/main/2015/03/post-8d6d.html
  • http://meddic.jp/%E3%82%A2%E3%83%9D%E3%83%95%E3%82%A7%E3%83%AA%E3%83%81%E3%83%B3
  • https://pdbj.org/mom/35
  • http://www.tmig.or.jp/J_TMIG/genome300/FTL.html
  • https://katosei.jsbba.or.jp/download_pdf.php?aid=33
  • https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/104/7/104_1383/_pdf
  • http://drug.tokyo.jp/archives/1016
  • https://ja.m.wikipedia.org/wiki/%E3%83%98%E3%83%A0
  • http://www.ils.co.jp/seihin/hem.html

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