エンレスト（サクビトリルバルサルタン）の作用機序

エンレストの作用機序

2020年にサクビトリルとバルサルタンの複合剤であるエンレストが発売になった。

バルサルタンのアンジオテンシンⅡ抑制による血管拡張作用に加えて、サクビトリルの活性代謝物がネプリライシンを阻害することで、心不全で上昇するANPやBNPを逆に上げてレニン-アンジオテンシン系に拮抗する作用を示す。

レニンから始まるレニン-アンジオテンシン系は、アルドステロン分泌促進（Na貯留）、血管収縮、心血管リモデリング、飲食・食塩嗜好性、ACTH・AVP分泌、活性酸素産生を促し、ナトリウム利尿、脂肪分解、筋力・持久力、ミトコンドリア合成には抵抗する。

ANPはこのレニン-アンジオテンシン系に拮抗する作用を示すので、結果として、アルドステロン分泌を抑制したり、血管拡張作用、利尿作用、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）抑制作用、交感神経抑制作用、心肥大抑制作用、抗線維化作用を示す。

ネプリライシンはペプチド分解酵素であり、ANP以外にアンジオテンシンⅠとⅡやブラジキニン等のペプチドも分解するので、これを抑制するサクビトリルはANPによる血管拡張等に加えて、アンジオテンシン類の活性化による血管収縮、ブラジキニンの上昇による空咳や血管浮腫が起きる（ブラジキニン自体の作用は血管拡張の良作用）。ナトリウム利尿による多尿はさほど気にならないようだ（実際の聴取にて）。

すなわち単剤だとアンジオテンシンを自身で打ち消しあうため効果が乏しく、そのためにバルサルタンをやや大目に配合している。

血圧の薬としての効果は、エンレスト２００㎎はオルメテック２０㎎に比較して優位に血圧を下げ、エンレスト２００㎎はバルサルタン１６０mgと比較しても優位に血圧を下げるというデータが出ている。

興味深いのは、ネプリライシンは上記以外に、βアミロイドの分解やGLP-1の分解にも関わっていること。

βアミロイド分解の方は、エンレストがBBBを通過しないためアルツハイマーの病態を悪化させることはないとのことなので大丈夫。

GLP-1の方は、結果としてインスリンが増えるので他の糖尿病薬を減らすことができるとのこと。