てんかんの薬

てんかんについて

てんかんの病態については別ページ参照。

抗てんかん薬の作用点

抗てんかん薬の作用点

てんかんの治療は興奮を抑える(Na+チャネル遮断、Ca2+チャネル遮断、グルタミン酸拮抗)か、抑制系(GABAアゴニスト)を賦活させるかの大きく2機序である。

まず、興奮性の神経伝達の機序。

Na+チャネル開口によって発生した活動電位が隣接した細胞に伝わり、その細胞が活動電位を発生させ・・・というようにシナプス前膜まで伝わってきた活動電位は電位依存性N型/PQ型Ca2+チャネルを活性化し、Ca2+の流入を促進し、流入したCa2+は小胞体から伝達物質の一つであるグルタミン酸をシナプス間隙へと放出させる。

この際、神経伝達物質が入った小胞体のSV2A受容体に結合して、グルタミン酸等の神経伝達物質の放出を抑制するのがレベチラセタム。レベチラセタムはN型Ca2+チャネルを阻害してCa2+の流入も抑制する。α2δサブユニットを抑制してCa2+の流入を抑制するのがガバペンチンやプレガバリンである。

神経伝達物質は他にもSPやCGRPがあるが、ここではひとまずおいておいて、放出されたグルタミン酸はAMPA受容体(non-NMDA受容体)に結合し、Na+チャネルを活性化、Na+の流入による活動電位を発生させて速い興奮伝導を行う。

ここでNa+チャネルを阻害するのが、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、フェニトイン、バルプロ酸、ゾニサミドである。

このAMPA受容体を介したNa+流入がある一定レベルまでくると、電位が上がったのをスイッチとしてNMDA受容体を抑制しているMg2+の抑制が外れ、NMDA受容体が活性化し、Ca2+の流入による各種タンパク質の合成(流入し過ぎは細胞傷害)やCaMKⅡ(Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ)によるAMDA受容体のリン酸化によるシナプス伝達の増強作用が起こり、活性化状態の延長にもつながる。

ここでCa2+チャネルを阻害するのが、エトスクシミドやゾニサミドである。

そして、抑制系の賦活の機序。

グルタミン酸はGAD65(グルタミン酸脱炭酸酵素)によってGABA(γアミノ酪酸)を合成し、神経終末からGABAが放出され、GABAA受容体のGABA結合部位へと結合するとクロライドチャネルが開き、Cl-が流入し、シナプス後抑制によって神経伝達を抑制的に制御する。

過剰なGABAはGABAトランスポーターによって再取込を受けて再度シナプス小胞へと取り込まれる。また、GABAはGABAトランスアミナーゼによって代謝を受ける。

GABAA受容体のベンゾジアゼピン受容体に結合してCl-流入を促進するのがベンゾジアゼピン系の薬剤、バルビツール酸受容体に結合して同様の作用を行うのがフェノバルビタールである。Naチャネル遮断薬のバルプロ酸はGABAトランスアミナーゼを阻害してGABAの代謝を阻害する。ガバペンチンはGABAトランスポーターを活性化してGABAの取込を促進する。

抗てんかん薬の選択(てんかん治療ガイドライン2010)

  • 孤発発作(初回の発作)では、原則として抗てんかん薬の治療は開始しない
  • 孤発発作でも、①神経学的異常 ②脳波異常 ③てんかんの家族歴が陽性 ④高齢者(65歳以上)のいずれかが認められる症例では再発率が高い→治療を考慮する

成人てんかん

部分発作 全般発作(強直間代発作) 全般発作(ミオクロニー発作)
第一選択薬 カルバマゼピン バルプロ酸★
第二選択薬 フェニトイン、ゾニサミド フェノバルビタール クロナゼパム
その他の選択薬 バルプロ酸 クロバザム★、フェニトイン★
新規抗てんかん薬※1
①~③は推奨順
※併用療法での保険適応
①ラモトリギン
②(カルバマゼピンと同等に)レベチラセタム
③トピラマート
(バルプロ酸についで)
①ラモトリギン、トピラマート
②レベチラセタム
(バルプロ酸についで)
レベチラセタム
避ける薬剤 (記載なし) カルバマゼピン、ガバペンチン(ミオクロニー発作や欠神発作が増悪)

※1 トピラマート、レベチラセタム、ガバペンチンは全般発作に保険適応外

★は強直間代発作、ミオクロニー発作を含む諸全般発作に対する選択薬。

高齢発症てんかん

部分発作(合併症なし) 部分発作(合併症あり) 全般発作(合併症なし)
①~④は推奨順 ①カルバマゼピン
②ラモトリギン
③レベチラセタム
④ガバペンチン
①レベチラセタム
②ラモトリギン
③ガバペンチン
①ラモトリギン
②バルプロ酸
③レベチラセタム
④トピラマート

※合併症は、てんかんと脳卒中や高血圧などの合併を指す。合併症のある全身てんかんは記載なし。

なお、これらの基準は新規抗てんかん薬の適応拡大前(H26.4)のものであり、今後単剤使用が可能となった場合は大幅に変更になる可能性が大である。

バルビツール酸系

バルビツール酸系の薬剤は、GABAA受容体のバルビツレート結合部位に結合することで、クロライドチャネルを開口し、神経細胞の興奮を抑制する。

古い薬であり、下のヒダントイン系も同じく、静注ができることが以外に使うメリットはない。

  • プリミドン(プリミドン)
  • フェノバール(フェノバルビタール) ・・・内服には不眠症の適応がある
  • ノーベルパール、ワコビタール、ルピアール(フェノバルビタールNa)

ヒダントイン系

ヒダントイン系薬剤は、グルタミン酸神経(知覚神経)末端のNa+チャネルを抑制することで、神経の伝達を抑制する。

  • アレビアチン、ヒダントール(フェニトイン)・・・催奇形性
  • ホストイン(ホスフェニトインNa)
  • アクセノン(エトトイン)

オキサゾリジン系

小発作に用いる

  • ミノアレ(トリメタジオン)

スルフォンアミド系

精神運動発作に用いる

  • オスポロット(スルチアム)

サクシミド系

小発作に用いる。Caチャネル遮断作用による興奮の抑制。

  • エピレオプチマル、ザロンチン(エトスクシミド)

アセチル尿素系

  • クランポール(アセチルフェネトライド)

ベンゾジアゼピン系

ベンゾジアゼピン系薬剤は、GABAA受容体のベンゾジアゼピン結合部位に結合して、クロライドチャネルを開口して神経の興奮を抑える。

  • リボトリール、ランドセン(クロナゼパム)
  • ダイアップ(ジアゼパム)
  • マイスタン(クロバザム)
  • ミダフレッサ(ミダゾラム)

イミノスチルベン系

精神運動発作の第一選択薬、Naチャネル遮断作用による神経興奮の抑制。めまい、ふらつきといったSEが出やすいので徐々に増量。相互作用を起こしやすい(Cyp3A4)

  • テグレトール(カルバマゼピン)

分岐脂肪酸系

全般発作の第一選択薬、GABAトランスアミナーゼを抑制することで、GABAの分解を抑制する。また、グルタミン神経末端のCaチャネルを抑制し、神経の興奮を抑える。相互作用を起こしやすい。

  • デパケン、バレリン、ハイセレニン(バルプロ酸ナトリウム)
  • デパケンR、セレニカR(バルプロ酸ナトリウム徐放剤)・・・デパケンからRへの切り替えは1日量が同じであれば大丈夫とのこと(朝晩1錠ずつのんでたのなら朝2錠等)(メーカーより)。

ベンズイソキサゾール系

ゾニサミドは広い発作型スペクトル、小発作以外に用いる。Caチャネル遮断作用とNa+チャネル遮断作用による興奮の抑制。高率に眠気が出るのが難点。

  • エクセグラン(ゾニサミド)

その他

ガバペンはGABA受容体およびベンゾジアゼピン受容体には作用を示さず、興奮性神経前シナプスにおけるα2δサブユニットを介した電位依存性カルシウムチャネルの阻害作用及び、脳内GABA量の増加とGABAトランスポーターの活性化を介して抑制系神経系であるGABA神経系機能を維持・増強する。

ラミクタールはNaチャネル遮断作用による神経伝達の抑制作用。

イーケプラは、神経伝達物質放出の調節に関与すると考えられるSV2A(シナプス小胞蛋白2A)への結合、N型Caチャネル阻害作用、細胞内Ca2+遊離抑制作用、GABA及びグリシン作動電流に対するアロステリック阻害の抑制作用、神経細胞間の過剰な同期化の抑制作用がある。

SV2Aは小胞膜を12回貫通する糖タンパク質であり、胞や神経細胞に存在するが、特に神経系では神経伝達物質の種類に関係なく広い発現が認められる。なお SV2 蛋白質には、SV2A、SV2B、SV2C のサブタイプが存在することが分かっている。 SV2A は、神経伝達物質の放出の制御に関与していると推測されているが、その機序として細胞内基質のトランスポーターとしての機能、Ca2+依存性シナプス小胞開口放出を制御する Ca2+センサーの機能を有するシナプトタグミンの調節機能、SV2A の糖鎖部分が神経伝達物質又は ATP などを保持するマトリックスとしての機能を担う可能性が報告されている。

  • ガバペン(ガバペンチン)
  • トピナ(トピラマート)・・・持続性脱分極パルスによって起こる頻回発火の抑制、L 型カルシウム電流の抑制、カイニン酸誘発内向き電流の抑制、GABAA 受容体を介した GABA によるクロライドイオン流入の促進及びヒト炭酸脱水酵素(Ⅱ型及びⅣ型)の阻害が認められた。これらの事実から、トピラマートの抗てんかん作用は電位依存性ナトリウムチャネル抑制作用、電位依存性 L 型カルシウムチャネル抑制作用、AMPA*/カイニン酸型グルタミン酸受容体機能抑制作用、GABA 存在下における GABAA 受容体機能増強作用及び炭酸脱水酵素阻害作用に基づくと推定されている。
  • イノベロン(ルフィナミド)
  • ラミクタール(ラモトリギン)・・・部分発作の第二選択薬:H26.4現在:他の抗てんかん薬との併用療法のみH27.10現在:単剤で部分発作(二次性全般化発作含む)、強直間代発作、定型欠神発作適応有り)。小児てんかん患者に対して「単剤療法」を用いることの出来る発作型は「定型欠神発作」のみで、それ以外の発作型は、他の抗てんかん薬と併用のみ。バルプロ酸の半減期を上げる(グルクロン酸抱合を阻害)ため、一緒に使う場合、ラミクタール用量は徐々に上げる。(ブルーレター有り)
  • イーケプラ(レベチラセタム)・・・部分発作の第二選択薬:H26.4現在:他の抗てんかん薬との併用療法のみ部分発作(二次性全般発作を含む)の適応
  • サブリル(ビガバトリン)・・・γ-アミノ酪酸(GABA)の異化に関わる酵素GABAアミノ基転移酵素(GABA-T)に擬似基質として不可逆的に結合することにより酵素活性を阻害し、脳内のGABA濃度を増加させることにより抗てんかん作用を発揮する
  • フィコンパ(ペランパネル)・・・シナプス後膜に主として存在するAMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)型グルタミン酸受容体に選択的な非競合的拮抗剤として抗てんかん作用を発揮する。他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の下記発作に対する抗てんかん薬との併用療法
  • オクノベル(オクスカルバゼピン)・・・4歳以上~15歳未満。電位依存性Naチャネルを遮断する他、カリウムチャネルとの相互作用と高電位活性化カルシウムc電流の抑制、グルタミン酸介在性作用の抑制により、抗けいれん作用を示す。他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の下記発作に対する抗てんかん薬との併用療法
  • ビムパット(ラコサミド)・・・電位依存性Naチャネルの不活性化を選択的に促進し、抗けいれん作用を示す。既存のNaチャネル遮断薬は急速は不活性化を促進するが、本剤は緩徐な不活性化を促進する。
    Na+チャネルは、急速な不活性化と緩徐な不活性化の 2 種類のメカニズムで制御されている。緩徐な不活性化は、てんかんのように持続するニューロンの過剰な興奮によっておこり、ニューロンの興奮性を調節している。
    ラコサミドは、従来の Na チャネルブロッカーとは異なる機序により、Na+チャネルの緩徐な不活性化を選択的に促進させることで、活性化できる Na+チャネルの割合を減少させ、ニューロンの過剰な興奮を抑制すると考えられている。
    急速な不活性化からの回復を遅らせる従来のNa+チャネルブロッカーとも併用は可能。

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