βラクタム系

βラクタム系抗生物質の特徴

アモキシシリンならびにアモキシシリン/クラブラン酸の不足に関する提言（2023.8.21）

この系の抗生物質はβラクタム環、つまり四角形の環構造（4員環）を持つという共通の特徴があります。βラクタム系抗生物質はこの4員環の右に接する構造によっていくつかに分類できる。

分類	成分名	商品名	規格・剤形・補足
ペニシリン系	ベンジルペニシリンK （PCG）	注射用ペニシリンGK	注
	ベンジルペニシリン（DBECPCG）	ステルイズ	水性懸濁筋注、持続性
	ベンジルペニシリン（DBECPCG）	バイシリンG	顆粒、持続性
	アンピシリン（ABPC）	ビクシリン	カプセル250㎎、DS10％、注射用
	バカンピシリン（BAPC）	ペングッド	錠250㎎
	アモキシシリン（AMPC）	サワシリインパセトシンアモリンワイドシリン	細粒10％、錠250㎎、カプセル125㎎
	スルタミシリントシル酸塩（SBTPC）	ユナシン	細粒小児用10％、錠375㎎
	ピペラシリンNa （PIPC）	ペントシリン	注射用・静注用
複合ペニシリン	アンピシリン・クロキサシリン（1：1）	ビクシリンS	配合錠250mg、注射用
βラクタマーゼ阻害薬配合	アンピシリン・スルバクタム（2：1）	ユナシンS	静注用、キット静注用
	アモキシシリン・クラブラン酸（2：1）	オーグメンチン	配合錠125SS/250RS
	アモキシシリン・クラブラン酸（14：1）	クラバモックス	小児用配合DS
	タゾバクタム・ピペラシリン（1：8）	ゾシン	静注用、配合点滴静注用
	タゾバクタム・セフトロザン（1：2）	ザバクサ	配合点滴静注用
	セフォペラゾン・スルバクタム（1：1）	スルペラゾン	静注用
セフェム系（第一世代）	セファロンチン（CET）	コアキシン	注射用
	セファゾリン（CEZ）	セファメジンα	注射用、点滴用、筋注用
	セファレキシン（CEX）	ケフレックス	シロップ用細粒10％/20％、カプセル250㎎
		ラリキシン	錠250㎎、DS小児用10％
		セファレキシン	錠250㎎、カプセル250㎎、DS小児用50％
	セファレキシン複粒	L-ケフレックス	顆粒50％、小児用顆粒20％、胃溶性顆粒＋腸溶性顆粒
	セフロキサジン（CXD）	オラスポア	小児用DS10％
	セファクロル（CCL）	ケフラール	細粒小児用10％、カプセル250㎎
	セファクロル複合顆粒	L-ケフラール	顆粒、胃溶性顆粒＋腸溶性顆粒
セフェム系（第二世代）	セフォチアム（CTM）	パンスポリンハロスポア	静注用、筋注用
	セフメタゾール（CMX）	セフメタゾン	静注用、筋注用
	セフミノクス（CMNX）	メイセリン	静注用
	フロモキセフ（FMOX）	フルマリン	静注用
	セフロキシムアキセチル（CXM-AX）	オラセフ	錠250㎎
セフェム系（第三世代）	セフォタキシム（CTX）	クラフォランセフォタックス	注射用
	セフメノキシム（CMX）	ベストコール	静注用、筋注用
	セフトリアキソン（CTRX）	ロセフィン	静注用
	セフタジジム（CAZ）	モダシン	静注用
	ラタモキセフ（LMOX）	シオマリン	静注用
	セフジニル（CFDN）	セフゾン	細粒小児用10％、カプセル50㎎/100mg
	セフチブテン（CETB）	セフテム	カプセル100㎎/200mg
	セフジトレンピボキシル（CDTR-PI）	メイアクトMS	小児用細粒10％、錠100㎎
	セフィキシム（CFIX）	セフスパンセフィーナ	細粒5％、カプセル50㎎/100㎎
	セフテラムピボキシル（CFTM-PI）	トミロン	細粒小児用10％/20％、錠50㎎/100mg
	セフポドキシム（CPDX-PR）	バナン	錠100㎎、DS5％
	セフカペンピボキシル（CFPN-PI）	フロモックス	小児用細粒10％、錠75㎎/100㎎
セフェム系（第四世代）	セフピロム（CFR）	セフピロム硫酸塩「CMX」	静注用
	セフォゾプラン（CZOP）	ファーストシン	静注用
	セフェピム（CFPM）	マキシピーム	注射用
カルバペネム系	イミペネム・シラスタチオン（1：1）（IPM/CS）	チエナム	点滴静注用、筋注用
	パニペネム・ベタミプロン（PAPM/BP）	カルベニン	点滴用
	メロペネム（MEPM）	メロペン	点滴用
	ビアペネム（BIPM）	オメガシン	点滴用
	ドリペネム（DRPM）	フィニバックス	点滴静注用
	テビペネムピボキシル（TBPM-PI）	オラペネム	小児用細粒10％
ペネム系	ファロペネム（FRPM）	ファロム	錠150㎎/200mg、DS10％
モノバクタム系	アズトレオナム（AZT）	アザクタム	注射用
外用セフェム系	セフチゾキシム	エポセリン	坐剤125mg/250mg

βラクタム系抗生物質の作用は、細菌の細胞壁の構成成分であるペプチドグリカン（別名：ムレイン）の伸長を止めて細胞壁の合成を阻害することであり、細胞壁は人のような真核生物にはないため、細菌特異的に効果を示すということになる。

ペプチドグリカンの前駆物質（基本構造＝ムレインモノマーと呼ばれる）はN-アセチルグルコサミン＋N-アセチルムラミン酸＋5つのアミノ酸（通常L-Ala、D-Glu、L-Lys、D-Ala、D-Ala、グラム陰性菌の一部はL-Lysがmeso-ジアミノピメリン酸）である。

細胞質内で合成されたムレインモノマーを使ってペプチドグリカンを合成する機序は以下。

UDP-N-アセチルグルコサミンがUDP-N-アセチルグルコサミンエノールピルビン酸転移酵素によって、UDP-N-アセチルムラミン酸が合成される。
UDP-N-アセチルムラミン酸にペプチド（L-Ala、D-Glu、L-Lys、D-Ala、D-Ala）が付加される。
ペプチドが付加されたUDP-N-アセチルムラミン酸にN-アセチルグルコサミンが付加されて、ムレインモノマーが合成される
PBP（penicillin binding protein：ペニシリン結合蛋白）のトランスグルコシラーゼ活性によって、複数のムレインモノマーが結合して行き伸長される
PBPのトランスペプチダーゼ活性によって、一方向に伸長されたムレインモノマーのD-Ala-D-Alaの5番目のD-Alaを一つ外して、別のムレインモノマーのL-Lysに5つのGlyの架橋を形成して結合する

このようにして網目構造であるペプチドグリカンを作る。

ムレインモノマーのペプチド鎖のD-Ala-D-Ala部分がβラクタム環に類似しているため、ペプチドグリカン合成の際にPBPがβラクタム系抗生物質を標的と勘違いしてしまう。

これによって、トランスペプチダーゼ活性に必要なPBPのセリン残基の水酸基とβラクタム系抗生物質が安定なエステル結合（共有結合＝不可逆）を形成し、トランスペプチダーゼ活性を阻害するため、ペプチドグリカンの合成がなされず、細胞壁の合成が止まる。

βラクタム系抗生物質は親水性が高く、腎臓から未変化体で排泄される割合が高い薬剤であり、親水性が高い（マクロライドとテトラサイクリン系は逆に親油性が高い）ために脂質二重層である細胞膜は通過しにくい。

グラム陽性菌は細胞内圧が高く、分厚い細胞壁を壊すと溶菌されるためβラクタム系抗生物質が効きやすい。グラム陰性菌は細胞内圧が低く、細胞壁も薄い、そして外膜を通過するためにポーリンを通過する必要があるため、βラクタム系抗生物質の効果は限定的となる。

また、耐性化してβラクタマーゼ（ペニシリナーゼ、セファロスポリナーゼ）というβラクタム系抗生物質のβラクタム環を加水分解して開環させて抗菌作用を失活させてしまう酵素を産生する菌も存在し、そうした菌にはβラクタマーゼを阻害する効果のある薬（クラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタム）を一緒に投与するか、薬自体にβラクタマーゼ阻害作用を持たせるかをしなければ効果がなくなってしまう。

MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）にはmecA遺伝子というPBP2'(2プライム)をコードする遺伝子が存在し、PBP2'はD-アラニル-D-アラニン末端と親和性が低い。

グリコペプチド系（バンコマイシン・テイコプラニン）抗生物質はD-Ala-D-Ala部位に水素結合してこの部分を覆ってしまい、架橋構造を作るのを阻害する。

つまり、βラクタム系はペプチドに似ているからPBPが間違って結合してしまい、バンコマイシンはペプチドを覆ってPBPが結合できないようにするということ。

βラクタマーゼ

種類	抵抗性	感受性
TEM-1	アンピシリンアモキシシリン	セファゾリン
AmpCBL	アンピシリンセファゾリンピペラシリン・タゾバクタム	セフェピムカルバペネム系ニューキノロン系
ESBL	第三世代セフェム	カルバペネム系

ペナム（ペニシリン）系

抗生物質の構造が細胞壁を形成するペプチドグリカンのD-アラニル-D-アラニン末端と類似しているため、ペプチドを伸長させるのに必要なペニシリン結合タンパク(PBP）のランスペプチターゼいう酵素が、D-アラニル-D-アラニン末端でなく抗生物質のほうに結合してしまうことによる。

主な副作用は、ペニシリンショック（ペニシリン代謝物が生体内蛋白に結合しアレルゲンとなると考えられている。）

基本的に、下の構造のRの部分の違いでその性質が変わる。

ペニシリン系の特徴

4員環の右が5員環でXの部分がSである。
世代が増すたびにグラム陰性菌に対して抗菌力が増す。
最初に出たペニシリン系抗生物質は、ベンジルペニシリン（ペニシリンG）。PCGは、グラム陰性菌の外膜（ポーリンが親水性のものを中に取り込む）を通過できないため、グラム陽性菌にしか効かない。また、ペニシリナーゼで分解されてしまうため、ペニシリナーゼ産生グラム陽性菌には効かないなど、抗菌スペクトルが狭い。胃酸に分解されやすいので注射で用いる。
続いて開発されたメチシリンとクロキサシリンは、PCGと同じ抗菌スペクトルを示すがペニシリナーゼ抵抗性である。メチシリンは現在は販売されていないが、クロキサシリンは複合ペニシリンのビクシリンSとして販売されている。
次に開発されたアンピシリンとアモキシシリンはPCGの抗菌スペクトルをグラム陰性菌にも拡大した。ペニシリナーゼで分解されるので、耐性菌に対してはβラクタマーゼ阻害薬を併用することが必要。グラム陰性菌の中でも外膜（ポーリン）を通過しにくい緑膿菌には効かない。
以降に開発されたピペラシリンやセフトロザン、セフォペラゾンはグラム陰性菌の中の通過しずらいと言われている緑膿菌などのポーリンを通過できるようにし、緑膿菌にまでスペクトルを広げた。ペニシリナーゼで分解されるのでβラクタマーゼ阻害薬を併用する。

個々の薬剤の特徴

ベンジルペニシリン（PCG）・・・第一世代。グラム陽性菌（連鎖球菌・肺炎球菌）の第一選択、グラム陰性菌（髄膜炎菌）の第一選択、神経梅毒、嫌気性菌（クロストリジウム属（ディフィシル以外）に第一選択、口腔内嫌気性菌も可、腸管内嫌気性菌には不可。）MSSAやMRSA、緑膿菌には無効。ペニシリナーゼ感受性
ビクシリン（アンピシリン）・・・第三世代。グラム陽性菌（腸球菌、リステリア）の第一選択、連鎖球菌・肺炎球菌もカバー、グラム陰性菌（クレブシエラ、モラクセラ以外はカバー）、副鼻腔炎原因菌（バクテロイデス以外）に主に使用。MSSAやMRSA、緑膿菌には無効。伝染性単球症には皮疹が出るので禁忌。ペニシリナーゼ感受性。
アモリン、サワシリン、パセトシン（アモキシシリン）・・・第三世代。アンピシリンの抗菌活性を改善。基本はアンピシリンと同じ。ペニシリナーゼ感受性。クラリスロマイシン、PPIとの合剤でピロリ除菌に使われる。
ユナシン（トシル酸スルタミシリン）・・・アンピシリンとβラクタマーゼ阻害薬のスルバクタムをエステル結合させたプロドラッグ。ユナシン-Sは（アンピシリン+スルバクタム）の配合剤。
アンピシリン単剤で無効だったクレブシエラとモラクセラに有効になった（MRSA、緑膿菌以外）
オーグメンチン、クラバモックス（アモキシシリン＋クラブラン酸）・・・アモキシシリンにβラクタマーゼ阻害薬のクラブラン酸を配合させたもの。基本はユナシンと同じ。これにサワシリンをさらに加えてオグサワの形で投与する方法がしばしば使われている。
ビクシリンS（アンピシリン＋クロキサシリン）・・・ペニシリナーゼ感受性のアンピシリンに、ペニシリナーゼ抵抗性のあるクロキサシリンを配合して、ペニシリナーゼ産生菌にも対応させた
ゾシン（ピペラシリン＋タゾバクタム）・・・グラム陰性菌を含む広範囲にも抗菌スペクトルを広げたがペニシリナーゼ感受性のあるピペラシリンにβラクタマーゼ阻害薬にタゾバクタムを配合したもの。緑膿菌までカバーできるようになった。MRSAだけには無効。

セフェム系

基本的に、下の構造のR1とR3の部分の違いでその性質が変わる。

セフェム系の特徴

４員環の右が６員環。Xの部分がSである。R2の部分がHである。
この系の薬物は、世代が増すごとに緑膿菌のようなグラム陰性桿菌に対する効果が増すが、グラム陽性球菌に対する効果は減弱していく。
世代が増すごとにβラクタマーゼ（セファロスポリナーゼ）への抵抗性を獲得していく。
ピボキシル基を有する抗菌薬（メイアクト、フロモックス）はカルニチン排泄を低下させるため、小児の低カルニチン血症に注意する。小児には２ｗ以内の使用で。

個々の薬剤の特徴

髄液（中枢）移行性は第三世代から。よって、髄膜炎の原因菌がリステリア（グラム陽性桿菌）の場合はセフェムは無効。

腸球菌とMRSA、嫌気性菌（バクテロイデス、クロストリジウム等）には無効（セフメタゾール除く）。

緑膿菌は第三世代のセフタジジムと第四世代がカバー

セファメジンα（セファゾリン）・・・第一世代。グラム陽性菌ではブドウ球菌（MSSA）の第一選択、連鎖球菌（肺炎球菌も）によく効き、腸球菌、MRSAには無効。グラム陰性菌ではPEK（プロテウス、大腸菌、クレブシエラ）によく効き第一選択も耐性菌が3割、呼吸器感染（SHM）や緑膿菌には無効。嫌気性菌にも無効。セファロスポリナーゼ感受性。
ケフラール（セファクロル）・・・第一世代。スペクトルはセファゾリンと同じ。吸収が単純拡散であり、胃内容排出速度( gastric emptying rate:GER) に影響されるので、食後では効果減弱
ケフレックス（セファレキシン）・・・第一世代。セファクロルと同じだがBAが高い。
セフゾン（セフジニル）・・・第三世代。鉄とキレートで吸収1/10まで低下。他制酸剤のAlやMgのような金属ともキレート。
メイセリン（セフミノクス）・・・第二世代。アルデヒド脱水素酵素を阻害し頭痛のSE
セフメタゾン（セフメタゾール）・・・第二世代。セファロスポリナーゼ抵抗性で嫌気性菌によく効く。アルデヒド脱水素酵素を阻害し頭痛のSE
ロセフィン（セフトリアキソン）・・・第三世代。肝代謝で腎障害の患者にも使いやすい。髄液移行性が良好なため、淋菌、髄膜炎菌もカバー。第一世代が無効だった呼吸器感染症（インフルエンザ菌、モラクセラ）にも効果あり。細菌性腸炎（赤痢菌、サルモネラ）の第一選択。
モダシン（セフタジジム）・・・第三世代。緑膿菌にも効果あるが、代わりにグラム陽性菌をカバーできない
メイアクト（セフジトレンピボキシル）・・・第三世代。昔はガゼインを含んでいたため牛乳アレルギーに禁忌だったが今は含まないので大丈夫。MSはMeijiSeikaの略。
マキシピーム（セフェピム）・・・第四世代。緑膿菌にまで活性。βラクタマーゼ抵抗性。
セフピロム（セフピロム）・・・第四世代。緑膿菌にまで活性。βラクタマーゼ抵抗性。

カルバペネム系

注：下図のRCONH-は、CH3C(OH)-の間違いです。

カルバペネム系の特徴

X部分がCになったもの。ペナム系の5員環に２重結合が入ったもの
抗菌スペクトルが広く（緑膿菌もカバー）、βラクタマーゼ抵抗性、カバーできないのはグラム陽性菌（MRSA、腸球菌）、グラム陰性菌（ステノトロホモナス属、バークホルデリア属）、非定型菌（マイコプラズマ、クレブシエラ、レジオネラ、リケッチア等）
これらの薬剤は、有機イオン輸送系を介して尿細管上皮細胞へ吸収されて、腎尿細管基底膜にあるDPH－１(デヒドロペプチターゼ－１)により分解を受ける。この時生成する分解産物が腎障害を引き起こす。
カルバペネム系の薬剤はUDPグルクロン酸転移酵素（UGT）を誘導するため、グルクロン酸抱合で代謝されるバルプロ酸Naを服用しているとバルプロ酸の代謝が促進されて効果が減弱する。→バルプロ酸Na併用でてんかん↑（禁忌）
使用するには使用届が必要

個々の薬剤の特徴

チエナム（イミペネム）・・・注射。腎障害を防ぐために、DPH-1阻害薬であるシラスタチンと１：１混合して用いる。中枢神経症状も出る。痙攣の副作用に注意する。
カルベニン（パニペネム）・・・注射。腎障害を防ぐために、ベタミプロン(有機イオン輸送抑制剤)と一緒に用いる。
メロペン（メロペネム）・・・注射。DHP-1で分解されないので他の腎障害を防ぐ薬と合わせて使用する必要がない（単剤使用可能）。腸内細菌、緑膿菌に対してはイミペネムより有効。
痙攣が他の2剤よりも起こりづらい。