GLP-1/GIP受容体作動薬

インクレチン（GLP-1、GIP）のうち、GLP-1受容体に選択的に作用させたもの。血糖降下作用はあるものの体重増加のデメリットがあるGIPを除したため、体重減少効果が期待できる。

DPP4阻害薬との併用はできないため注意する。（保険で切られます）

GLP-1/GIP作動薬の種類

GLP-1は、膵β細胞のGLP-1受容体に結合し、インスリン産生と分泌を促進するしたり、膵臓β細胞の増殖や新生の促進作用、膵α細胞からのグルカゴン分泌抑制を示すとともに、胃のGLP-受容体では胃排泄遅延作用、中枢のGLP-1受容体を介して食欲の抑制＝体重減少など血糖値を下げる働きを、心臓のGLP-1受容体では心筋保護作用を示す。

GIPも、膵β細胞のGLP-1受容体を介する作用は同じであるものの、骨のGIP受容体を介して骨芽細胞でのカルシウム蓄積作用、脂肪細胞のGIP受容体を介してTGの脂肪細胞への取り込みを行い肥満になる作用がある。

ただ、GIP受容体拮抗薬（未販売）もGIP受容体刺激薬（マンジャロ）も体重減少・摂食抑制作用があり、GIPパラドックスと呼ばれている。GIP受容体刺激による体重減少の機序としては、投与初期は過剰なTGをエネルギーとして取り込むが、エネルギーが十分になると摂食中枢に働きかけて食欲を抑えるフィードバック的な機能があり、それがGLP-1刺激薬のような比較的即効性のある体重減少効果ではなく、遅効性に体重が減っていくという実臨床を反映しているのではないかと考えられている。

膵β細胞を介したインスリン分泌促進作用の作用機序としては、通常のATP→ATP感受性Kチャネル閉口→電位依存性Caチャネル開口→Ca2+流入→インスリン分泌の機序（いわゆる惹起経路）とは別経路で、

• GLP-1受容体は、細胞膜表面にGqとGsタンパク共役型の2つの受容体を持ち、高血糖ではない通常時はGsタンパク共役型の受容体の方のシグナル伝達として、cAMP→PKAやEpac2→RAP2からのCa2+非依存のインスリン分泌増強が進み、高血糖時はGqタンパク共役型受容体からのシグナル伝達として、DAG→PKCもしくは、IP2→Ca2+の小胞体からの放出を介したインスリン分泌が引き起こされる。
• GIP受容体はGsタンパク共役型受容体のみしかなく、そのあとの機序はGLP-1受容体に同じ。高血糖で脱分極が絶えず続いているような場合はGIPは効きづらい。

GLP-1やGIPは血糖依存的にインスリンを分泌する（血糖が高いと受容体に結合してシグナル伝達を進めるのか、受容体には常時結合しているが血糖が高くなければシグナル伝達が進まないのかはよくわからない・・・）

そのため、血中濃度が常に高くても食後の血糖上昇のタイミング以外は作用を示さない。

外因性のGLP-1製剤は、内因性のGLP-1に比べてDPP4の分解をされにくい構造を有し、効果の持続性（半減期が長い）を保っている。

１、ヒトGLP-1由来

GLP-1を分解されにくい構造に修飾

• リベルサス（セマグルチド）・・・唯一の内服薬。１日１回３㎎から開始し４週間以上投与した後維持量の７㎎に増量する（効果不十分な場合はさらに４週間後に１４㎎に増量）。
  分子量が大きく胃粘膜の透過性が低く、また胃の分解酵素（ペプシン等）により分解されてしまうため、pHを中性に傾けるSNAC＝吸収促進剤としてサルカプロザートNaを添加して経口投与を可能とした。（先にSNACが溶けて胃内の蛋白分解酵素の影響を除去した後にセマグルチドが溶け出して吸収される）
  胃で吸収され胃の内容物が吸収に影響を与えるので、ビスホスホネートと同じように起床時にコップ一杯の水を（横にならなくてもOKなのと、コップ１杯ではなく半量120ml以下の違いはある）・・・といった注意点を守る必要があり、ビスホスホネートと同時服用は不可なので、どちらか優先したい方を投与するという形になる。
  とにかく薬の効果を出したければ服用後できるだけ長い時間絶飲食する。水すらもなるべく減らす。服用後30分以上絶飲食を避けれられば最低限の期待される効果は出る。
• オゼンピック（セマグルチド）・・・週一製剤。１回0.25㎎から開始し、４週間以上投与した後維持量の0.5㎎に増量する。他のGLP-1注射製剤からの切り替えであっても0.25mgから開始する。
  • オゼンピック皮下注2mgは、全量2㎎使用できるので、維持量0.5mgを週1回使用する場合は1本が1か月分となる。空打ちはビクトーザと同じように空打ち点線目盛りに合わせて行うが、他の注射と違い打つたびに空打ちするのではなくフォルテオのように初回のみ空打ちである点に注意する。
    針がついていないので、別にA型の針の処方が必要。0.5mgなら4本。
    オゼンピック皮下注SDは、ビクトーザとは異なる成分のGLP-1受容体作動薬で、週一の一回使い切り製剤。注射針の取り付け不要、空打ち不要。3製品（0.25mg、0.5mg、1.0mg）があり、いずれも投与量の設定は不要。注射を忘れた場合は、次の投与予定日まで2日（48時間）以上の場合は、気づいた時点で1回分を投与。
    SDは2025年3月をもって薬価基準削除
• ビクトーザ（リラグルチド）・・・ 人のGLP-1由来。HbA1cが海外用量の1/2（0.9㎎（でも1.7％程度低下させる。1日1回朝or夕。体重減少はバイエッタと同じくらいで予想していたよりも下がりづらい。
  エキセナチドより抗体産生が少ない（分子構造をあまりいじってないため異物として認識されにくい）
• ゾルトファイ配合注・・・ビクトーザとトレシーバの配合剤
• トルリシティ（デュラグルチド）・・・ペンと針が１回分一体型になっている週一製剤。ビデュリオンのように振る必要がなく、注射針をつける手間もない、針も29Gと補足硬結ができにくい。海外用量の半量でもA1c1.4％減少させるが、食欲抑制の効果が弱く、体重が減らない。
• マンジャロ（チルゼパチド）・・・週一回の持続性GIP/GLP-1受容体作動薬で天然GIPペプチド配列をベースとした単一分子ですが、GLP-1にも作用するよう改変されている。1回2.5mgから開始し、4週間（以上ではなく）後維持量の5㎎へ増量する。
  R5.6.12追加で7.5mg、10㎎、12.5mg、15㎎の4規格が追加され、計6規格に。
  10㎎や15㎎使用についても、5㎎使用時と同様、2.5mgずつ4週間（5～は4週間以上）かけて増量する。
  トルリシティとの52週の比較試験では、平均A1c8.2、平均体重78㎏程度の患者に対して、トルリシティが変化量-1.3（体重は-0.5㎏）に対して、マンジャロ5㎎が-2.4（体重は-5.8㎏）、マンジャロ10㎎が-2.6（体重は-8.5kg）、マンジャロ15㎎が-2.8（体重は-10.7㎏）下げたとされている。
  低血糖のリスクはそんなに差はないが、副作用の悪心、便秘、食欲減退、下痢が5㎎との比較であっても1.5～2倍に増加している。

２、exendin-4由来

エクセンディンはドクトカゲの唾液腺から抽出したGLP-1と同様な作用をもつペプチドで分解されにくい性質を持つ。

• リキスミア（リキシセナチド）・・・１日１回、朝食前。治験上のA1c減少効果0.8％とやや弱いが体重は減らす。
• ソリクア配合注・・・リキスミアとランタスの配合剤。日本人用に開発されたが、血糖降下作用がゾルトファイに負けるので体重減少メインで。
• バイエッタ（エキセナチド）・・・毒トカゲの唾液から作られる。１日２回。A1c減少効果、食欲抑制＝体重減少効果はまずまず良いが、1日2回がネック
• ビデュリオン（エキセナチド）・・・製造中止。バイエッタの分１週１製剤

副作用

GLP-1作動薬の多い副作用は、消化器に作用する薬なので便秘、悪心、下痢。

初期は副作用（嘔気）でやすいが経過とともに軽減する。用量依存ではなく0.3μgが一番多い（ビクトーザ）。なので屯服で制吐剤を出すケースも多々あり、慣れてきたらやめる。

ビクトーザの特徴

• 2型糖尿病の治療に用いる。1型糖尿病には用いることはない（死亡例3例（H24.7現在）はいずれも1型糖尿病への使用例）。
• インスリン製剤がDMの対処療法であることと比較して、ビクトーザの治療は根治療法となる。
• ビクトーザは体重が落ちる、他はインスリンを取り込む→脂肪へ→太る 血糖コントロール6.9はほとんどいない。 膵機能が徐々にダメになっていく。
• GIP選択製剤を作るのは技術的に難しい、GLP-1選択製剤は比較的作りやすい。
• DPP4で1～2分で酵素が失活する
• 糖尿病の人は健常成人の半分くらいしかGLP-1がない。
• DPP阻害剤の10倍強いのがビクトーザ
• 脳に対して食欲を抑制し、胃内容排泄遅延が合わさって痩せる機序。 膵β細胞の増強とβ細胞のアポトーシスを抑制もある（動物実験のみ）。
• 3ヶ月で下がるけど、3ヶ月でダメならダメ（膵β細胞が終わっているという指標としても）
• ほとんど低血糖が起きない（はず）（機序的に）
• 経口薬の人に、インスリンからの切替は専門医
• 食前、食後、朝昼晩全く関係なく使用可能。食事を取らなくても使える
• 1本18mg、初期量0.3mg、維持量0.9mg、1週間以上の間隔で0.3mgずつ増量　空打ち0.12mg（空打ち用の目盛あり）で維持量で計算すると1本が17日分。
• 針はA型、インスリン同様キャップをつけたまま、回しながら装着し、透明キャップと白いキャップを取って使用する。
• 打ち忘れは、T1/2が13hなので、忘れた後13hまでなら大丈夫。それ以降は蓄積。
• 冷所保存、出したら室温はインスリンと同じ。

ビデュリオンの特徴→製造中止

ビデュリオンは週1回投与のGLP-1受容体作動薬

ビデュリオン（エキセナチド）はGLP-１作動作用により、

• 中枢神経・・・満腹感の更新と食欲の減退
• 肝臓・・・グルカゴン減少により肝臓からのグルコース分泌を抑制
• 胃・・・食後高血糖の抑制。胃の排泄能の調整（胃内容物排出の抑制）
• 膵臓（β細胞）・・・グルコース濃度依存的に膵β細胞からのインスリン分泌を促進。膵β細胞の増殖促進、アポトーシス抑制作用
• 膵臓（α細胞）・・・グルコース濃度依存的に膵α細胞からのグルカゴン分泌を抑制

体重を増やさずに長期にわたる高い血糖改善効果を示す。

注射部位はお腹、太もも、腕で、前回注射した箇所から2-3cmずらす。固まり（硬結、結節）は１週間効果が持続するビデュリオンの特徴で、通常4～8週間で改善する。

万一忘れや注射日の変更が必要な場合は、前回注射した日を含めて3日以上開いていることを確認し、注射する。3日以内に2本注射しない。

保管は2-8℃で遮光保存、凍結に注意。旅行などでやむをえず室温保存する場合は、遮光の上30℃以下で4週間以内に使用するようにする。

ビデュリオンは、エキセナチドを生分解性のPLGポリマーのマイクロスフェア内に処理することで、持続的にエキセナチド濃度が維持されるように設計されている。

体内に投与されたビデュリオンからは、生分解性マイクロスフェアの分解に伴って、徐々にエキセナチドが放出され、血中濃度を１週間にわたって維持できる。 副作用は注射部位硬結、悪心、便秘、嘔吐が多い。

トルリシティの特徴

トルリシティ皮下注0.75mgアテオスは、週1回投与の持続型GLP-１受容体作動薬。

半減期は4.5日、週一回同一曜日、朝昼晩関係なく投与できる薬剤であるが、投与を忘れた場合は、次回投与までの期間が3日間（72時間）以上であれば、気づいた時点で直ちに投与し、その後は予め定めた曜日に投与する。3日間未満であれば投与せず、次の予め定めた曜日に投与する。

アミノ酸を置換しあヒトGLP-1アナログと改変ヒトIgG4Fc領域との融合タンパク質であり、アミノ酸の置換によりDPP-4による分解に抵抗性を示し、分子量の増加により吸収速度及び腎クリアランスが低下することで作用が持続する。

1回分の薬液が予め充填された注射針（29ゲージ）つきのペン型注射器製剤であり、投与時の薬剤調整、注射針の取り付けや取り外しが不要である。ビデュリオンは23ゲージなので針が太く硬結ができやすいが、これはできにくい。

SU剤併用により低血糖のリスクが30％弱増加するため、併用には注意する。DPP4阻害薬は同機序であるため併用には注意する（禁忌ではない）。

保管は2-8℃で遮光保存、凍結に注意。室温保存は14日以内・30℃以下。

インスリングラルギン（ランタス）1日1回に比べてH1c低下効果は非劣性を示した（ベースラインから-1.43％）。食後高血糖の改善。体重低下（52週後：-0.17kg）。

主な副作用は便秘、悪心、下痢で投与初期（投与開始0-2週）に5％程度発現する。

糖尿病の薬の種類

• インスリン製剤
• GLP-1受容体作動薬
• SU剤（スルホニルウレア剤）
• グリニド剤（速効型インスリン分泌促進薬）
• ビグアナイド剤
• グリミン系（ツイミーグ（イメグリミン））
• チアゾリジン剤
• α-グルコシダーゼ阻害薬
• DPP4阻害薬
• SGLT2阻害薬
• 糖尿病性神経症治療薬
• 糖尿病性腎症治療薬
• 配合剤

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