抗うつ薬

うつ病について

うつ病の病態については別ページ参照。

セロトニンノルアドレナリンドパミンアセチルコリンについては別ページ参照。

三環系 四環系 SSRI SNRI NaSSA 5HT1A刺激薬 SARI
5HT再取込阻害 - - -
NA再取込阻害 - - -
抗α1
(低血圧)
- - -
抗α2
(抗鬱・鎮痛)
- - - -
抗コリン
(口渇・便秘・尿閉)
- - -
抗ヒスタミン
(睡眠・体重増加)
- - - -
5-HT1A刺激
(鎮静)
- - -
5-HT2A遮断
(睡眠・鎮静)
- - -
5-HT2C遮断
(鎮静・食欲改善)
- - - - -
5-HT3刺激
(嘔吐)
- - - × - -
D2遮断
(EPS・PR増加)
- - - - × - -

うつ病における不眠症状がひどい場合には、うつ病不眠に対して効果が報告されているルネスタ、H1受容体拮抗作用を持つミルタザピン、5HT2Aや5HT2Cを遮断して深睡眠増強作用(鎮静作用)をもつアミトリプチリン等の三環系抗うつ薬、ミアンセリンなどの四環系、トラゾドンが使用される。

三環系抗うつ薬

シナプス前部のセロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを両方とも阻害するが、その他にもシナプス後部のヒスタミンH1受容体、M受容体、α1受容体なども遮断するので副作用が多い。

効果は高いが便秘、口渇などの抗コリン作用が強い。心毒性が高い。そのため他の抗鬱薬で効果のない場合等に用いられる。効果発現はSSRIよりも遅く、約1ヶ月以上はかかる。

クロミプラミンはセロトニンにより働くため、強迫症状や不安によいとされる。意欲低下にはノルアドレナリンに作用するノリトリプチリン、不安が強い場合は鎮静にすぐれたアミトリプチリンが用いられる。

  • トフラニール(イミプラミン)
  • トリプタノール(アミトリプチリン)
  • アナフラニール(クロミプラミン)
  • アモキサン(アモキサピン)・・・ドパミンにも作用
  • ノリトレン(ノルトリプチリン)
  • スルモンチール(トリミプラミン)
  • アンプリット(ロフェプラミン)
  • プロチアデン(ドスレピン)

四環系抗うつ薬

抗コリン作用が三環系より弱いため、便秘、口渇は比較的弱いが、眠気が強い。抗うつ作用は三環系より弱い。

  • テトラミド(ミアンセリン)・・・α2遮断によるNA放出促進。α1遮断→セロトニン拮抗
  • テシプール(セチプチリン)・・・α2遮断によるNA放出促進
  • ルジオミール(マプロチリン)・・・NA再取込阻害作用。パニック効果なし

SSRI

セロトニンの神経終末への再取り込みを阻害する。Selective Serotonin Reuptake Inhibitorsの略でReuptake(再取り込み)であり、Receptor(受容体)でないことに注意する。

シナプス間隙のセロトニンが増加すると5HT1Aと5HT1B/1Dのオートレセプターを介したネガティブ・フィードバックが働くが、反復投与による脱感作で抑制が外れると効果が発現する。

5HT1A刺激は抗不安作用、抗うつ作用を示すが、5HT2刺激は逆に不安、不眠を起こすのと5HT3刺激は悪心と消化器障害を起こすため、服用1wは自殺リスクと悪心リスクに気をつける。

シナプス後膜の5HT2受容体のダウンレギュレーションと抗鬱効果についてはまだ明らかではない。

抗鬱薬を反復投与すると5HT受容体とβ受容体の数が減少するが、SSRIはここには関与しない可能性あり。

抗鬱効果を発揮するためにはシナプス後膜の5HT1A受容体の活性化が重要。実際の作用は5HT1Aによるものと言って良い。

パニック障害へ適応(パキシルCRはだめ)

  • パキシル(パロキセチン)・・・効果早いが、抗コリン作用強い。薬物相互作用多い。
  • ジェイゾロフト(セルトラリン)・・・薬物相互作用少なく、抗コリン作用少ない。下痢、性機能障害の副作用。有効性・安全性バランスがよい。
  • デプロメール、ルボックス(フルボキサミン)・・・用量調節がし易い。薬物相互作用が多い。シグマ1アゴニストとして認知機能改善効果
  • レクサプロ(エスシタプラム)・・・用量調整の必要が必要ないことがメリットでありデメリット。相互作用少ない。有効性・安全性バランスが良い。QT延長→心疾患患者に注意

パニック障害

NAの分泌が高いと起こる(α2遮断は高める)。5HTの分泌が高いと起こる(5HT1と5HT2は高める)。NA神経のアップダウンが激しい。

再取り込み阻害剤の投与初期は一過性にパニック障害が増悪するが、投与を続けると治療効果が出てくる。→その後のダウンレギュレーションによる治療効果。受容体自体は低感受性。

5HT受容体刺激薬はパニック障害を誘発するが、SSRIなど阻害薬は治療薬として働くことからダウンレギュレーションの関与。

パニック発作の発症機構にNA機構が直接関与するもの→α2遮断誘発によるNA神経過敏の発作と5HTの脆弱性が基底にあって、NA機構を十分にコントロールできない(5HTがGABAを通じてNA神経を抑制しているが、一方NAは5HTの細胞体のα1を刺激してセロトニンの発火を導く。)でパニック発作を生じるものがある。(こっち5HT系に問題があるほうが大部分)

SNRI

セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬。

セロトニンとNE両方のトランスポーターに結合し、神経終末への再取り込みを阻害する。

サインバルタはこの系統に属するが、SNRIで唯一糖尿病性神経障害による疼痛への適応を持っているため、神経痛で使うこともしばしばある。もちろんトレドミンを適応外として使用する場合もある。いずれにしてもセロトニンの下行性抑制を賦活させる。

  • トレドミン(ミルナシプラン)・・・相互作用無く使いやすい。尿閉の患者に禁忌
  • サインバルタ(デュロキセチン)・・・疼痛改善作用、肝・腎傷害患者に禁忌
  • イフェクサー(ベンラファキシン)

5-HTA刺激薬

脳内セロトニン受容体のサブタイプの1つである5‐HT1A受容体に選択的に作用することにより、抗不安作用や心身症モデルにおける改善効果を示す。

  • セディール(タンドスピロン)

DNRI

ドパミン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(DNRI)にはブプロピオンがあり、これは、ノルアドレナリンおよびドパミンの再取り込みを阻害する新しい機序の薬で、脳内ドパミンを増加させ意欲を賦活させるという。

NaSSA(ナッサ)

ミルタザピンは四環系構造を持つノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬で、NA、5-HT、DAの再取り込みに対する阻害作用は持たない。

ミルタザピンの効果は、シナプス前α2受容体を阻害することにより神経終末からのNA放出を増大させる。

また、5HT2A/2C受容体および5HT3受容体に対する強力なアンタゴニストとして作用し、セロトニンの放出増大に伴い、間接的に5HT1受容体へのアゴニストとして作用し、不安やうつ症状に対する効果が発現する。これにより5-HT3が原因で起こる嘔気の副作用が少ない。投与初期は眠気と食欲増進作用あり。

また、強いH1受容体拮抗薬でもあり、これが総睡眠時間延長に働く。さらに、5HT2A遮断作用が入眠潜時の短縮・睡眠効率の改善に働く。抗ヒスタミン作用による体重増加は副作用の一つ。

α1遮断作用が弱いので、NAがセロトニン細胞体上のα1受容体を介してセロトニンの発火促進を導くことができる。

NAと5HT神経の間の、GABA神経の5HT2受容体を遮断して、NA神経の抑制の抑制(活性化)による機序。シナプス前α2自己及びヘテロ受容体を遮断して脳内のNA、5HTの分泌を促進する。

5HT2A/2C及びα2受容体遮断作用等によるDA遊離の促進作用。

これらが抗鬱、抗不安作用を発現する。

  • レメロン、リフレックス(ミルタザピン)

リフレックスの作用機序

MAOI

海外では、モノアミン酸化酵素A阻害薬としてはフェニルジン、トラニルシプラミン、イソカルボクサジドが、また可逆的モノアミン酸化酵素阻害薬として、モクロベミド、ブロファロミン、パルギニンが、モノアミン酸化酵素B阻害薬としてはラサギリンがある。日本ではMAOB阻害薬ではるセレギニンが出ていてドパミン濃度上昇に伴う効果を発揮している

気分安定化薬

中枢神経系のNA、FA、5HT作動系の多くの作用が複合的に関与

  • リーマス(炭酸リチウム)

その他(SARI)

トラゾドンは5HT2A受容体拮抗・再取り込み阻害薬(SARI)といわれ、他の抗うつ薬と作用が別とする。

抗コリン作用少ない。鎮静作用強い。抗うつ作用は三環系より弱い。

  • デジレル、レスリン(トラゾドン)

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