糖尿病の薬（SGLT2阻害薬）～スーグラ、フォシーガ等～

SGLT2阻害薬（スーグラ等）

分類	成分名	商品名	規格・剤形・補足
SGLT2阻害薬	イブラグリフロジン	スーグラ	規格：錠25mg/50mg 適応：1型糖尿病、2型糖尿病
	ダパグリフロジン	フォシーガ	規格：錠5mg/10mg 適応：1型糖尿病、2型糖尿病、【10㎎のみ】慢性心不全（慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）、慢性腎臓病（末期・透析除く）
	ルセオグリフロジン	ルセフィ	規格：錠2.5mg/5mg、ODフィルム2.5mg 適応：2型糖尿病
	トホグリフロジン	デベルザ ~~アプルウェイ~~	規格：錠20mg 適応：2型糖尿病
	カナグリフロジン	カナグル	規格：錠100㎎適応：2型糖尿病、慢性腎臓病
	エンパグリフロジン	ジャディアンス	規格：錠10mg/25mg 適応：2型糖尿病、【10㎎のみ】慢性心不全（慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）、慢性腎臓病（末期・透析除く）
配合剤		トラディアンスカナリアスージャヌ	適応：2型糖尿病

SGLT2阻害薬の作用機序

SGLT2阻害薬はりんごの樹皮に含まれる尿糖排泄物質であるフロリジンという成分に数々の修飾を加える事で活性や長時間作用性を高めた（1日中効いている）。

SGLT（sodium-glucose contransporter：ナトリウム依存性グルコース輸送体）のサブタイプのうち、腎臓の近位尿細管に発現しているSGLT2を選択的に阻害してグルコースの再吸収を抑制し、尿中に余分なグルコースを排泄することで血糖を低下させる。

SGLT2阻害薬は体内におけるグルコース代謝やインスリン分泌に直接作用しないため、単独では重症の低血糖を起こさず、高血糖の是正によりインスリン分泌能の回復、更にはインスリン抵抗性の改善をもたらす。

また、余剰カロリーの尿中排泄による体重減少、利尿作用による血圧降下作用も期待される一方で、尿糖の量が増加することで、尿路感染症、膣カンジダ等の性器感染症のリスク増加、SGLT阻害作用による脱水、ヤセ型の患者での体重減少の問題が危惧されている。

SGLT（ナトリウム依存性グルコース輸送担体）とは

細胞内外のナトリウムの濃度差を利用してグルコースを細胞内に取り込む輸送担体であり、消化管（小腸粘膜）と腎尿細管の上皮細胞の管腔側に存在する。

SGLTのサブタイプの内、SGLT2は主に腎の近位尿細管起始部に存在し、糸球体で濾過されたグルコースのおよそ90％をNaとともに再吸収している。

グルコースとガラクトースやアミノ酸はNa+依存性共輸送体（Na+：単糖＝2：1）が、Na+K+ATPaseがATPを消費して作り出すNa+イオンの濃度勾配を駆動力として吸収される。フルクトースはGULT5により促進拡散で吸収される。

SGLT1は主に小腸粘膜上皮細胞におけるグルコースの吸収に関与しており、腎尿細管では近位尿細管遠位部に発現し、約10％のグルコースの再吸収に関与している。

2型糖尿病ではSGLT2発現率が上がり、グルコースの取り込みが亢進しているため、SGLT2を選択的に阻害する薬剤は2型糖尿病の治療に効果的である（適応の問題で1型糖尿病には使用できない）。

SGLT2阻害薬の特徴

体液量の減少・・・尿中グルコース排泄作用により浸透圧利尿作用が働き、約200～300ml/日だけ水分排泄が多くなる。ジャディアンスのデータでは投与後1～2日の尿量が増えるが、それ意向は緩やかになると出ている。
そのため、口渇、失神、起立性低血圧のリスクと、ヘマトクリット上昇。脳血管が細いと閉塞の可能性）。水分を出すので血圧もプラセボに比較して低下する。
体重の減少・・・食べた食事が尿として出るので、体重が減る。栄養不良状態、るいそう等の患者に対しては、栄養不良状態を悪化させる可能性がある。
尿路感染症と性器感染症・・・尿路感染症はあまり変わらない（データ上は）が、性器感染症は若干多い（女性）→外陰部膣カンジダ
単独で低血糖は起こしにくいが、他の糖尿病薬との併用で低血糖のリスクが上昇する。全ての薬を併用可能で、A1c低下率もどの薬を併用したとしても同等程度。
グルコースの尿中への排泄により、脂肪酸のβ酸化が進み、尿中ケトン、酸性が上がる。血中も若干上がる。
血清クレアチニンやeGFRの変化・・・一旦上がるがその後下がる。eGFRも初期（4週）は悪化→SGLT2阻害薬により糸球体内圧が低下し、それまで高い内圧へ対応するための代償機構で維持されていた見かけのeGERが低下しているだけで、腎機能自体が悪化しているというわけではない。むしろこの低下したeGFRこそが正常の糸球体内圧時の腎機能であると考えることもできる。

糖尿病腎症でもGFRが保たれていれば投与可能、脱水の指標はヘマトクリット
慢性腎臓病に対する薬理作用には、SGLT2阻害により、遠位尿細管に到達するナトリウム量が増加する（SGLT2を阻害するとグルコースとNaの再吸収が抑制されるため）と、マクラデンサ細胞により感知されアデノシン放出が増加→糸球体前細胞のアデノシン受容体に結合して糸球体前細胞が収縮（尿細管糸球体フィードバックが増強）、結果的に糸球体内圧が低下し、糸球体ろ過率（GFR）も低下することが関連している可能性がある。また、上記の作用が浸透圧利尿による、体液過剰の補正、血圧低下、前負荷及び後負荷の軽減等の血行動態の改善作用と組み合わさって、腎灌流を改善することが関連している可能性がある（フォシーガ能書より）
悪性腫瘍は？・・・報告されていない
心血管イベント・・・合併症増加の可能性は未だ未定（50日間では）。心血管イベント抑制効果は他の糖尿病薬に比べて高い。多大なエネルギーを必要とする能動輸送を阻害し、心負荷を低減する
慢性心不全に対する薬理作用には、SGLT2阻害による浸透圧性利尿作用及び血行力学的作用に加えて、心筋線維化への二次的作用が関連している可能性がある。また、NLRP3依存性インフラマソームの活性化抑制作用が、心室への有益な作用をもたらす機序の一部である可能性が示された。（フォシーガ能書より）
HDL上昇とTGが下がるが、LDLは変わらず。
インスリン抵抗性が良くなり、インスリン分泌を促進する。
小太りの人ほど脂肪細胞が落ちやすい、太すぎる人は筋肉量が減少しやすくサルコペニアに注意する。
SGLT2阻害薬（エンパグリフロジン）は投与中止後でも最大12か月間、心腎に対する追加的な利益をもたらし続ける。（参考）

SGLT2阻害薬が適する患者

上記特徴から、

比較的若年で罹患期間が短い患者
肥満傾向
多剤不十分での上乗せ

に使用するとよい。

（メディセオ学術Q＆A　2013.10.16より）（アステラス　スーグラ資料より）（Webセミナー　順天堂大学大学院医学研究科　代謝内分泌内科学　織田　裕孝氏より）

SGLT2阻害薬の適正使用について

SU剤、速効型インスリン分泌促進剤、インスリンと併用する場合には低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる。（グリメピリド2mg/日を超えて使用している患者は2mg/日以下に減じる。グリベンクラミド1.25mg/日を超えて使用している患者は1.25mg/日に減じる。グリクラジド40mg/日を超えて使用している患者は40mg/日以下に減じる）
なお、SGLT2阻害薬とインスリン製剤、GLP-1受容体作動薬との併用における有効性及び安全性は治験では検討されていないことにも留意する。
高齢者への投与は、慎重に適応を考えた上で開始する。
脱水防止について患者への説明を含めて十分に対策を講じる事。利尿薬との併用は推奨されない。
発熱・下痢・紅斑などが認められた場合には速やかに投与を中止し、副作用報告を行うこと。
尿路感染・性器感染については、適宜問診・検査を行って、発見に努めること。
原則として、本剤は他に2剤程度までの併用が推奨される。
脳梗塞例が報告されている。体液量が減少することがあるので、服薬中は無糖の飲料水を余計に服用することが望ましい。高齢者や利尿剤併用患者等の体液量減少を起こしやすい患者に対するSGLT2阻害薬投与は、十分な理由がある場合のみとし、特に投与初期には体液量現象に対する十分な観察と適切な水分補給を必ず行い、投与中はその注意を継続する。
全身性皮疹が報告されている。SGLT2阻害薬投与後1日目から12日目の間に発症している。これらの皮膚症状は治験時には認められていなかったものである。→これについては脱水による乾燥から起こるもので薬疹ではないとのこと（メーカーより）。

（SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation　2014.6.13より）

SGLT2阻害薬の種類

フォシーガ以外は1日1回朝食後の縛りがあるが、フォシーガはいつ服用してもOK。しかしながら就寝時のトイレの回数が増えることを考えれば、朝か昼にせざるを得ない。

スーグラ（イプラグリフロジン　L-プロリン）アステラス。効果効能：1型・2型糖尿病。25mgと50mgの2規格。プラセボと比較してHbA1cを1.24％下げる効果
ジャディアンス（エンパグリフロジン）　ベーリンガー、リリー。効果効能：2型糖尿病、10mgと25mgの2規格。慢性心不全（10㎎のみでヘフレフ及びへフぺフの患者＝検査必須で適応欄へ記載）、慢性腎臓病（10㎎）
カナグル（カナグリフロジン）　田辺。効果効能：２型糖尿病。100mg。
フォシーガ（ダパグリフロジン）　アストラ、ブリストル。効果効能：1型・2型糖尿病、慢性心不全（初期5㎎で維持10mg~~でヘフレフの患者~~→2023.1削除）、慢性腎臓病（初期5㎎で維持10㎎）。5mgの慢性腎不全・慢性心不全の有効性は示されていない。1日1回であればいつでも飲める。
デベルザ、アプルウェイ（トホグリフロジン）　興和、サノフィ。効果効能：2型糖尿病。20mg。錠剤が一番小さい。
ルセフィ（ルセオグリフロジン）　大正製薬、ノバルティス。効果効能：2型糖尿病。2.5mgと5mgの2規格あり。2.5mgのみODフィルム製剤あり。